小細胞肺癌合并抗利尿激素分泌異常綜合征的研究進展

孫萍萍 王旭 綜述 馬克威 審校

小細胞肺癌合并抗利尿激素分泌異常綜合征的研究進展

孫萍萍 王旭 綜述 馬克威 審校

惡性腫瘤可能合并抗利尿激素分泌異常綜合征，其中以小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最為多見。抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）主要是由于腫瘤細胞的神經內分泌功能或某些化療藥物的作用所致，具體表現為低鈉血癥，治療方案主要包括針對原發病的治療及針對低鈉血癥的治療。繼發于SIADH的低鈉血癥會影響患者預后，縮短生存時間，是腫瘤不良預后的獨立危險因素。因此，對腫瘤患者SIADH的早期診斷、監測、治療可改善患者的預后。

小細胞肺癌 抗利尿激素分泌異常綜合征 低鈉血癥

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種惡性程度較高的實體腫瘤，約占肺癌總數的15%～20%［1］，其病理類型包括燕麥細胞型、中間細胞型和復合燕麥細胞型。SCLC是一種起源于支氣管峭神經內分泌細胞的異源性神經內分泌腫瘤，多表現為副腫瘤綜合征，其中以抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hor?mone，SIADH）多見。據報道，約15%的SCLC患者可合并SIADH［2］。SIADH為抗利尿激素分泌異常引起的一系列臨床改變，此綜合征于1957年首先由Schwartz等［3］報道，其特點為低鈉血癥、低血漿滲透壓、尿鈉增高、尿滲透壓升高［4］。繼發于SIADH的低鈉血癥臨床癥狀無特異性，輕者可導致乏力、厭食、惡心、嘔吐等，重者可引起神經細胞永久性損傷及死亡。相關文獻報道SIADH引起的低鈉血癥可延長SCLC患者的住院時間［5］并使死亡率升高［6-7］。因此，關于SCLC與SIADH的研究成為當下熱點。本文就SCLC伴發SIADH的病因、機制、診治進展進行綜述。

1 SCLC伴發SIADH的病因

1.1 腫瘤因素

惡性腫瘤是SIADH最常見的病因［8］。Schwartz等［3］報道多個部位腫瘤，如胰腺癌、顱內腫瘤、支氣管肺癌、血液系統腫瘤等均可引起SIADH，臨床上最多見于SCLC［9］。SCLC等腫瘤可合成和分泌抗利尿激素及其類似物，它不受正常調節機制控制而自主釋放，導致患者血清和腫瘤組織中抗利尿激素升高，出現一系列臨床癥狀。

1.2 化療藥物因素

SCLC的治療方案主要為放化療，某些化療藥物如長春堿類、鉑類及衍生物、氨甲喋呤等可刺激精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）的分泌而導致SIADH，另外還可直接損傷腎小管上皮細胞干擾鈉的重吸收，引起低鈉血癥。腫瘤細胞受到化療藥物作用溶解［10-11］，可釋放大量抗利尿激素（ADH）而引起SIADH。目前，SCLC一線化療方案仍為依托泊苷+鉑類，關于卡鉑與順鉑哪種藥物更易伴發SIADH尚無明確定論。國外報道2例經卡鉑化療患者出現SI?ADH，經更換為順鉑后好轉［12］。

1.3 疾病相關性因素

腫瘤引起的疼痛、抑郁等情緒狀態及相應的止疼藥物（NAIDs、阿片類）、抗抑郁藥物（三環類、5-HT受體抑制劑）也會導致ADH的分泌異常。

2 SIADH引起低鈉血癥的機制

低鈉血癥與ADH分泌異常有關。ADH是由9個氨基酸殘基組成的小肽，又稱為AVP。AVP在下丘腦合成，由垂體后葉釋放，通過血液循環到腎臟，結合并激活腎臟集合管與遠曲小管基底細胞膜的V2受體，使腺苷酸環化酶（AC）活化，增加腎小管上皮細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）含量，使細胞膜上水蛋白-2（AQP-2）磷酸化，促進水在腎小管和集合管的重吸收。SIADH使機體ADH分泌增多，導致自由水的排泄減少和重吸收增加，最終引起稀釋性低鈉血癥［13］。ADH的調節主要受以下因素影響：1）血漿滲透壓：正常血漿滲透壓為280～310 mOsm/L，當滲透壓升高時，下丘腦視上核的滲透壓感受器會促進ADH的分泌，減少體內水分的排泄，反之亦然，以此將機體的滲透壓保持在正常范圍以內；2）血容量：ADH主要受血漿滲透壓的影響，正常情況下血容量的變化對ADH的釋放無效，但當血容量＞10%時，心肺感受器經迷走神經傳入下丘腦的刺激減弱，ADH釋放的抑制作用減弱，引起ADH的釋放增加。

3 SCLC合并SIADH的臨床表現

繼發于SIADH的低鈉血癥臨床表現多樣，主要與低鈉血癥的嚴重程度及起病緩急有關。輕度低鈉（血清鈉在126～130 mmol/L）患者可出現輕微癥狀如乏力、厭食及輕度惡心。血清鈉在120～125 mmol/L，患者臨床癥狀仍無特異性，尤其是中老年人。但當伴有意識障礙、步態不穩等神經系統癥狀，死亡率可達23%。血清鈉＜115 mmol/L且伴有昏迷、癲癇、永久性腦損傷時，死亡率高達50%［5，14］。當血清鈉在48h內迅速下降至＜120 mmol/L，會發生嚴重急性低鈉血癥，患者可出現肌肉痙攣或罕見的橫紋肌溶解，頭痛、嗜睡和偶爾的聽覺和視覺障礙、嚴重步態障礙、瞳孔散大、抽搐、昏迷，還可出現心肺受累、呼吸急促、呼吸困難、非心源性肺水腫、心跳呼吸驟停、死亡［9-10］。當血清鈉在48 h或更長時間緩慢下降到120 mmol/L，稱為慢性低鈉血癥，腦細胞可以通過溶質的排出促進水外移改善腦水腫以代償低鈉血癥帶來的影響，但發生滲透性脫髓鞘病變的危險性增加。有研究報道，慢性低鈉血癥引起的長期主要不良影響為步態不穩、易于跌倒，骨質疏松和骨折，累及中樞神經系統主要為定向和認知障礙［15-18］。

4 SCLC合并SIADH的診斷及鑒別診斷

對于SIADH的診斷，目前經典的必要診斷標準如下［9］：1）血漿滲透壓＜275 mOsm/kg；2）尿滲透壓＞100 mOsm/kg；3）血容量正常；4）正常攝入鹽時尿鈉濃度升高＞30 mmol/L；5）腎臟、甲狀腺功能及腎上腺功能正常。此外，若滿足以下條件可協助診斷：1）未使用利尿劑；2）血清尿酸下降（＜4 mg/dl）；3）血BUN降低（＜10 mg/dl）；4）腎臟鈉排泄分數升高（＜1%）；5）尿素排泄分數升高（＞55%）。

對于診斷SCLC合并SIADH應與以下病征相鑒別：惡性腫瘤（其他類型的肺部腫瘤、腎腫瘤、頭頸部腫瘤、淋巴瘤、肉瘤等）、肺部疾病（感染、哮喘、COPD等）、中樞神經系統疾病（感染、出血、腦外傷、顱內腫瘤或轉移癌等）、腎上腺功能減退（如Addison病）、甲狀腺功能減退、藥物（SSRIs類藥物、卡馬西平、抗精神病藥物、阿片類藥物、NAIDs及某些降糖藥物等）。

5 SCLC合并SIADH的治療

一旦確診為SIADH，選擇合適的治療方案成為臨床面臨的難題，目前治療方案包括對因治療及對癥治療。對因治療指原發病的治療。對癥治療包括限制液體、使用高滲鹽水、袢利尿劑、口服鈉、尿素、加壓素V2受體拮抗劑（托伐普坦）等［19-20］。

5.1 對因治療

繼發于SCLC引起SIADH的低鈉血癥，以放化療為主，治療后通常可減少ADH不當分泌。因此，一線對癥治療方法可能不是必須的［19］。

5.2 對癥治療

對于SIADH導致的低鈉血癥，治療應取決于患者的癥狀、低鈉嚴重程度、發病時間、細胞外液容量狀態及患者經濟狀況。一線治療方法是限制液體及補充3%的高滲鹽水［19］。近年來，由于血管加壓素V2受體拮抗劑的應用批準，為繼發SIADH的低鈉血癥患者提供了新的治療方案。

5.2.1 限制液體攝入 SIADH是以水潴留、ADH不適當分泌導致的稀釋性低鈉為特點。因此，限制液體攝入量是SIADH引起輕-中度低鈉血癥的主要治療方案。這種方法簡單易行、經濟，并可以在各級醫療機構實施，缺點是患者依從性不強時，不能達到預期效果。限制液體不僅包括靜脈輸注的液體，還包括湯、水果等流質飲食攝入量，限制程度因人而異，還應考慮尿量及隱性失水。限制液體只是限制水的攝入，鈉的正常攝入量不變。SCLC患者多合并營養不良，限制液體時應保證患者能量供應，嚴重營養不良時應慎重選擇限液療法。多種因素可預示對限液療法的反應較差，如尿滲透壓≥500 mOsm/kg等［19］。有數據顯示，約50%的SIADH患者對限制液體療法反應較差［2］。

5.2.2 補充高滲鹽水 嚴重急性低鈉血癥患者（血鈉在48 h內迅速下降至120 mmol/L），應首選高滲鹽水，因其能快速提高血清鈉水平，減輕神經系統損傷。Runkle等［21］給出方案為500 mL 0.9%生理鹽水加20%高滲鹽水60 mL靜脈滴注。歐洲指南推薦［22］，靜脈滴注3%高滲鹽水150 mL，20 min后復查血鈉，若血鈉濃度增加未達5 mmol/L，重復上述輸液，直到血鈉濃度增加達到5 mmol/L，則停止輸注，繼續對因治療以穩定血鈉；如果血鈉值增加已超過5 mmol/L而患者癥狀仍無緩解，應考慮其他原因并給予處置。補鈉過程應緩慢，嚴重低鈉血癥糾正過速極易引起滲透性神經脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syn?drome，ODS）［23］。因此，在補鈉時，Cuesta等［24］建議應每4～6 h監測1次血清鈉離子水平，24 h內血鈉升高不應超過6～8 mmol/L。Verbalis等［25］建議補鈉速度24 h內應＜10～12 mmol/L，48 h內應＜18 mmol/L。伴有嚴重營養不良、酒精中毒、肝功能不全的患者更易發生ODS，建議補鈉速度約8 mmol/L/24 h［19］。

對于有嚴重癥狀的慢性低鈉（＞48 h），也首選高滲鹽水，僅限制液體無法提高血鈉水平。但慢性低鈉血癥患者補鈉時更應警惕神經系統癥狀，Sterns等［26］調查56例經治療的低鈉血癥患者，發現慢性低鈉血癥患者補鈉治療后慢性神經系統后遺癥的發生率較急性低鈉血癥更高（37%vs.0，P＜0.01）［27］。

5.2.3 去甲金霉素、碳酸鋰 去甲金霉素是四環素衍生物，可抑制腎小管上皮細胞內cAMP的生成，干擾抗利尿激素對腎臟集合管的作用，導致腎小管和集合管對水重吸收減少，從而引起腎源性多尿。血清鈉一般在數日內恢復正常，常見的不良反應為肝腎功能損害，尤其是氮質血癥的發生。有研究報道碳酸鋰的應用，必須嚴密監測，臨床現已少用［28-30］。

5.2.4 尿素 尿素可以增加自由水清除和減少尿鈉排泄，升高血鈉濃度。不良反應為過量應用時可以加重氮質血癥。Oriol等［31］對尿素治療SIADH做了臨床分析，不推薦尿素為主要治療方案。歐洲治療SI?ADH指南推薦為二線治療［22］。

5.2.5 V2受體拮抗劑 目前，血管加壓素受體拮抗劑應用于臨床，是SIADH治療的一個突破［32］，它可以與AVP競爭性結合V2受體，促進自由水的排泄而不增加鈉排泄，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度。代表藥物為托伐普坦，推薦使用劑量15 mg，1次/d，最高不超過60 mg/d。Harbeck等［33］回顧性研究顯示半量（7.5 mg）應用托伐普坦亦安全有效。托伐普坦是由細胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，導致藥代動力學變化。因此，聯合用藥時需謹慎。常見的不良反應為口渴、口干，一過性高鈉血癥、多尿、尿頻少見，其他一些少見的不良反應如低血糖、高尿酸血癥、暈厥、頭暈、頭痛、不適和腹瀉，并且由于托伐普坦會過度矯正低血鈉，因此建議只在住院時應用［34-37］。相關文獻報道［38-39］托伐普坦治療癌癥患者合并SIADH可以縮短住院時間，減少患者治療費用，改善相關癥狀，提高患者生存質量。

6 SCLC合并SIADH的預后

關于SCLC伴發SIADH的預后，相關研究結果不統一，但多數研究認為SIADH是SCLC預后不良獨立的危險因素。Wang等［40］研究納入385例SCLC患者，分析結果顯示伴有SIADH的患者與無SIADH的患者中位無進展生存期（median progressive free survival，mPFS）分別為6.7個月和9.2個月（P=0.007），中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為11.8個月和19.2個月（P＜0.001），差異均有統計學意義。Hansen等［41］開展的一項回顧性研究共納入453例SCLC患者，生存分析顯示無低鈉血癥患者較伴低鈉血癥患者OS明顯延長（11.2個月vs.7.7個月，P= 0.000 1）。Tai等［42］分析244例局限期SCLC患者，根據有無SIADH分為A、B兩組，結果A與B組5年生存率分別為8%和19%（P=0.08），差異有統計學意義，且結果顯示約70%的SIADH會隨著腫瘤復發而復發。Harper等［43］報道伴有SIADH的患者較無SIADH的患者預后差，特別是局限期SCLC。然而，Hainsworth等［44］研究顯示有無SIADH的SCLC患者生存期無差異。因此，針對SCLC合并SIADH患者應早期給予治療，減輕癥狀，改善預后。

7 結論

SCLC易伴發SIADH，目前多數研究結論為SI?ADH是SCLC預后不良的因素，其原因可能與這部分患者需要更為密集的根治性治療有關［42］。SCLC化療的標準是以鉑類為基礎的4～6個周期的化療，治療期間須嚴密監測與SIADH相關的各項指標，以利于早期發現、診斷、治療，以改善患者預后。

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（2016-11-25收稿）

（2017-01-02修回）

（編輯：楊紅欣 校對：孫喜佳）

Research progress on small cell lung cancer with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

Pingping SUN,Xu WANG,Kewei MA

Kewei MA;E-mail:makw@jlu.edu.cn
Cancer Center,First Affiliated Hospital,Jilin University,Changchun 230021,China

Many malignant tumors,most commonly small cell lung cancer,merge with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH).SIADH is caused by the neuroendocrine function of tumor cells or is a side effect of chemotherapeutics.As a chemotherapeutic side effect,SIADH presents as hyponatremia.Therapy for SIADH includes both treatment for primary diseases and hyponatremia.Given that SIADH-induced hyponatremia aggravates the prognosis and shortens the survival time of patients with malignant tumors,SIADH is an independent risk factor for prognosis.Therefore,the early diagnosis,monitoring,and treatment of SIADH will improve the prognosis of patients with malignant tumors.

SCLC,SIADH,hyponatremia

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.364

吉林大學第一醫院腫瘤中心（長春市130021）

馬克威 makw@jlu.edu.cn

孫萍萍 專業方向為肺癌的靶向治療研究。

E-mail：746311393@qq.com