卡培他濱聯合替莫唑胺治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤的臨床觀察

劉青 張盼 羅杰 竇豆 譚煌英

卡培他濱聯合替莫唑胺治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤的臨床觀察

劉青①張盼①羅杰②竇豆①譚煌英①

目的：觀察卡培他濱聯合替莫唑胺治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNENs）的療效及不良反應。方法：回顧性分析2014年2月至2016年10月中日友好醫院收治的14例經病理學確診，分化良好的Ⅳ期pNENs患者，接受口服CAPTEM方案，分析治療后的無進展生存期（progression free survival，PFS）及不良反應。結果：14例患者接受定期隨訪2年余（2014年1月至2016年10月），1例完全緩解（complete resporse，CR），1例部分緩解（partial response，PR），4例疾病穩定（stable disease，SD），中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）約為8.9（3～24）個月，2年生存率為85.7%（12/14），其中不良反應均為3級以下的骨髓抑制、消化道反應。結論：卡培他濱聯合替莫唑胺（capecitabine and temozolomide，CAPTEM）方案是治療晚期胰腺神經內分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）的有效化療方案，患者耐受性較好。

胰腺神經內分泌腫瘤 替莫唑胺 無進展生存期 不良反應

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNENs）是一組起源于胰腺神經內分泌細胞的少見惡性腫瘤，約占原發胰腺腫瘤的1%～2%［1］。根據病理形態學可分為分化好的神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET），分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）和混合性腺神經內分泌癌。pNET確診時超過一半患者為晚期。對于分化較好的進展期pNET，一線治療可選擇生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）、靶向藥物或細胞毒化療。以舒尼替尼［2］和依維莫司［3］為代表的靶向藥物在分化好的pNET中顯示出較好的抗腫瘤增殖作用，無進展生存期（progression-free survival，PFS）約為11個月，較安慰劑明顯延長。以鏈脲霉素或達卡巴嗪為基礎的聯合化療對分化好的NET G1/G2有一定的有效率，但臨床中往往因不良反應而導致患者耐受性較差。在中國，靶向藥物以及SSA的治療費用昂貴導致其在臨床中應用受限，故高效、低毒的化療方案具有極高的臨床需求。近年來，國外有學者研究證實卡培他濱聯合替莫唑胺的化療方案在神經內分泌腫瘤中［4］，尤其是分化好的pNENs的治療中具有較高的有效率和安全性［5］。本研究通過回顧性分析應用卡培他濱聯合替莫唑胺（capecitabine and temozolomide，CAPTEM）方案治療的14例晚期pNENs患者的臨床治療，旨在總結CAPTEM方案在我國晚期pNET患者中的治療療效及不良反應評價。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2014年2月至2016年10月中日友好醫院收治的經組織病理學確診，接受CAPTEM方案化療的14例晚期分化良好的pNENs患者的臨床資料。其中男性4例，女性10例；平均年齡（51.7±3.36）歲，中位年齡52（28～74）歲。

1.2 方法

經病理確診的進展期的晚期分化良好的pNENs病例納入分析，分化差的pNENs予以排除。CAPTEM給藥方案為：卡培他濱600～750 mg/m2bid d1～14，替莫唑胺150～200 mg/m2每晚服d10～14，每28 d為1個周期，同時予以維生素B6片50 mg tid口服預防卡培他濱相關手足綜合征，昂丹司瓊片8 mg qd在替莫唑胺前口服以預防消化道反應，劑量根據一般狀態、計算體表面積并調整。

1.3 療效及不良反應評價標準

所有患者在接受CAPTEM化療后每2～3個周期復查CT或MRI，根據實體瘤的RECIST 1.1標準進行療效評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable dis?ease，SD）、疾病進展（progress disease，PD）。治療相關不良反應評價依據美國國立癌癥研究所（NCI）常見不良反應分級標準NCI-CTCAE 4.0進行分級。并定期進行生存隨訪。PFS定義為接受本方案開始至PD或死亡的時間。總生存（overall survival，OS）定義為接受治療開始直至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，應用Ka?plan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線。

2 結果

2.1 臨床資料

14例晚期pNENs患者，其中1例為胃泌素瘤，13例為無功能腫瘤。均經手術或穿刺組織病理確診為NET，據世界衛生組織（WHO）2010年第4版消化系統腫瘤病理分類［6］及中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識意見［7］，其中1例NET為G1，9例NET為G2，4例為高增殖活性的神經內分泌瘤（NET G3）。3例曾接受根治性切除手術，2例接受減瘤手術。13例存在肝多發轉移，1例骨轉移及肺轉移，7例腹盆腔多發淋巴結轉移。其中一線治療5例，二線及以上治療9例。既往接受SSA治療2例，經動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療5例，全身靜脈化療（吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、5-FU）2例，見表1。

2.2 有效率及生存狀態

截至2016年10月，所有納入分析患者中2例因腫瘤進展死亡，其余12例均在定期隨訪，平均隨訪時間為18（6～32）個月。1例CR，1例PR，4例SD。中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）約為8.9個月（95%CI：5.8～11.9），治療后的2年生存率為85.7%。在治療療效評價CR/PR+SD的患者中，中位緩解時間為12個月（95%CI：5.0～20.95）。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖1）。基線血清CgA升高的9例患者在CAPTEM治療后有6例（66.7%）血清CgA下降明顯。

表1 14例pNENs患者基線臨床資料Table 1 Baseline characteristics of 14 advanced pNET patients

圖1 14例患者接受治療后的生存曲線Figure 1 Survival curve of 14 patients after treatment(median PFS 8.9 months)

2.3 典型病例

2.3.1 典型病例1 女性，59歲，2015年8月發現肝多發占位，經肝穿病理確診為：高增殖活性的神經內分泌瘤（NET G3），基線腹部增強CT可見胰頭部占位，肝內多發結節，腹膜后多發淋巴結轉移（圖2A，B，C）；治療6個月后復查腹部MRI增強：胰頭部腫塊消失，肝內多發轉移灶較前減小，腹膜后腫大淋巴結明顯減小、消失（圖2D，E，F）。療效評價PR。現仍病情緩解，定期隨訪中。

圖2 腹部增強CT和腹部增強MRIFigure 2 Abdominal enhanced CT and MRI

2.3.2 典型病例2 女性，74歲，2014年3月外院行胰腺尾部腫瘤切除加脾臟切除術，術后病理經中日友好醫院會診：pNENs G2（Ki-67：20%+；核分裂＜20/ 10 HPF），腫瘤侵犯胰腺周圍脂肪組織并與脾被膜黏連。術后3個月復查腹部增強CT：腹主動脈旁淋巴結轉移（圖3A）；經CAPTEM治療1年后復查腹部增強CT示：腹主動脈旁淋巴結消失（圖3B），現仍定期隨訪未見疾病進展，PFS為30個月。

2.4 不良反應

在接受CAPTEM化療期間最常見的不良反應是乏力、惡心、嘔吐和骨髓抑制，其中1、2級不良反應最為常見，僅1例發生3級化療相關消化道不良反應。無患者因不良反應終止治療，無患者發生4級不良事件或治療相關死亡（表2）。

圖3 腹部增強CTFigure 3 Abdominal enhanced CT

表2 14例晚期pNENs患者接受CAPTEM期間化療相關不良反應分級 n(%)Table 2 Adverse events related with CAPTEM of 14 advanced pNET patients

3 討論

最新中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識和胰腺神經內分泌腫瘤治療指南建議［8］，晚期pNENs應根據癥狀及腫瘤分級、分期情況采取多學科協作診療的模式［9-10］。對于腫瘤負荷較小、進展緩慢的pNENs首選SSA；肝臟是最常見的轉移部位，雖不能延長患者生存期，但部分晚期肝轉移患者可以考慮姑息性原發灶切除或肝轉移灶切除減瘤術；針對肝轉移的治療可考慮肝動脈栓塞化療、射頻消融等局部治療減少瘤負荷；對于腫瘤負荷大，增殖速度快、進展迅速且引起相關癥狀的晚期患者首選全身化療。

細胞毒化療用于治療晚期pNENs已有近40余年的歷史，報道的有效藥物為：烷化劑如鏈脲霉素、替莫唑胺、達卡巴嗪；抗代謝藥物如氟尿嘧啶；拓撲異構酶抑制劑如阿霉素、依托泊苷等。Moertel等［11］研究在胰島細胞瘤中應用單藥鏈脲霉素，有效率約為36%，隨后多個小樣本研究證實鏈脲霉素聯合5-FU和（或）聯合表阿霉素治療分化好的pNENs顯示出較好的有效率，但是3/4級的不良反應發生率較高［12］。近年來美國及約旦學者的研究發現CAPTEM方案在包括胰腺神經內分泌腫瘤、腸道類癌、MEN-1等分化好的NEN中治療的PFS達14.0～16.5個月［4，13］，尤其是在分化好的pNET中CAPTEM方案有著更高的有效率，Strosberg等［5］研究證實CAPTEM方案一線治療pNENs具有較高的有效率，30例患者治療后21例PR，8例SD，mPFS達18個月，且具有良好的安全性，不過上述均為小樣本量的研究。

目前已有轉化醫學研究證實CAPTEM方案的理論基礎［14］，增長緩慢的分化好的NETs具有延長的G0期細胞，親脂性的烷化劑可誘導靜止的G0期細胞凋亡，達卡巴嗪或替莫唑胺均為親脂性烷化劑，如持續暴露于對神經內分泌腫瘤有效的抗代謝藥物可能提升療效，NET類癌細胞系BON體外培養試驗證實5-FU與替莫唑胺的協同增效作用與給藥時間和先后順序有關，在5-FU給藥9 d后給予TMZ產生的殺傷力最強，可致68%的BON細胞凋亡。相關機制研究顯示，替莫唑胺作為口服的烷化劑，通過使DNA烷基化進而殺傷腫瘤細胞，在鳥嘌呤N7、O6處形成DNA交聯，細胞內O6-甲基鳥嘌呤－DNA甲基轉移酶（O6-methylgnanine DNA methytransferase，MGMT）的活性與烷化劑耐藥有關［15］，MGMT蛋白的表達在胃腸神經內分泌腫瘤和pNENs中有差異，經免疫組織化學證實MGMT在24%～51%胰腺NET中低表達，而在胃腸胰腺神經內分泌腫瘤中MGMT往往正常表達［16］。其結果與Kulke等［17］學者的臨床研究結果一致，具有MGMT表達的16例神經內分泌腫瘤（包括類癌）對化療無反應，mPFS為9.3個月，而缺乏MGMT表達的4例胰島細胞瘤對替莫唑胺化療反應良好，mPFS為19.2個月。卡培他濱與替莫唑胺之間也可能存在一定的協同關系，卡培他濱在腫瘤組織中選擇性轉化成5-FU后，5-FU進一步通過不同的生化途徑產生單磷酸氟脫氧尿苷（FdUMP）、三磷酸氟脫氧尿苷（FdUTP），整合5-FdUTP到DNA干擾DNA復制，5-FdUMP抑制胸苷酸合成酶，進而降低從dUMP合成dTMP，可以降低O6-MGMT活性，進而提升替莫唑胺阻斷DNA復制的效果。

本研究中發現，在晚期分化好的pNET中應用CAPTEM方案，mPFS約為8.9個月（95%CI：5.8～11.9），僅2例因腫瘤進展在隨訪期內死亡，治療后的2年生存率為85.7%。本組患者的PFS結果低于國外文獻報道，考慮因為納入分析的患者既往接受過靜脈化療、TACE、SSA等治療方式，僅5例CAPTEM方案是一線治療，故接受CAPTEM方案后的PFS較CAPTEM一線治療的結果短。另外，入選患者偏少，隨訪時間可以更長。雖然CAPTEM為二線或三線以上治療，但仍顯示出較理想的疾病控制率（disease control rate，PCR）和PFS，化療相關的不良反應低，對于晚期pNET患者即使接受二線及以上治療的仍具有良好的耐受性，以乏力、消化道反應以及3級以下的骨髓抑制為主。治療過程中僅1例發生3級化療相關消化道不良反應，未發生4級不良事件或治療相關死亡。因為部分患者的病理為外院取材經本中心病理會診，未對每1例患者應用免疫組織化學檢查MGMT，上述為本研究的不足之處。后續研究會對MGMT的表達與治療效果進行相關性分析。

通過本研究回顧性分析可以看出，在SSA或化療進展后的分化好的pNET中應用CAPTEM方案有效且不良反應可耐受。但針對化療是否為一線的標準治療方案的問題，目前仍缺乏高水平的大樣本循證醫學證據。未來的研究可以開展臨床試驗來尋找替莫唑胺為基礎的化療作為pNENs一線治療的循證醫學證據，pNENs是否具有特殊的分子表型進而指導臨床治療，并探索化療聯合血管生成抑制劑或其他靶向藥物治療是否更有效。

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（2016-12-12收稿）

（2017-03-03修回）

（編輯：周曉穎 校對：孫喜佳）

Clinical observation of capecitabine and temozolomide in the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors

Qing LIU1,Pan ZHANG1,Jie LUO2,Dou DOU1,Huangying TAN1

Huangying TAN;E-mail:tanhuangying@263.net
1Department of Integrative Oncology;2Department of Pathology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

Objective:To observe the therapeutic effect and toxicity of capecitabine and temozolomide in the treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors.Methods:A total of 14 patients with stageⅣwell-differentiated pancreatic neuroendocrine tumor (NET G1/G2/G3)were treated with oral CAPTEM regimen,and the response rate,PFS and adverse effect after treatment were analyzed.All data analyses were performed using software SPSS17.0.Results:These 14 patients were followed-up for more than 2 years.Till Oct 2016, one patient got CR,one patient got PR,four patients got SD.Median progression-free survival was 8.9 months.The two year survival rate was 85.7%.Only one patient experienced grade 3 adverse events.Conclusion:CAPTEM is an effective and well-tolerated salvage regimen for the treatment of advanced well-differentiated pNET.

pancreatic neuroendocrine neoplasm,temozolomide,progress-free survival,adverse effect

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.404

①中日友好醫院中西醫結合腫瘤內科（北京市100029）；②病理科

譚煌英 tanhuangying@263.net

劉青 專業方向為腫瘤內科及消化道腫瘤的綜合治療。

E-mail：297294788@qq.com