腸道菌群失調與2型糖尿病并發癥關系的研究進展

梁偉時，康佳麗，孟徐兵，薛寧，楊靜博，韓淑英，王建行

(1華北理工大學基礎醫學院，河北唐山063000；2華北理工大學冀唐學院)

腸道菌群失調與2型糖尿病并發癥關系的研究進展

梁偉時1，康佳麗1，孟徐兵1，薛寧1，楊靜博1，韓淑英1，王建行2

(1華北理工大學基礎醫學院，河北唐山063000；2華北理工大學冀唐學院)

2型糖尿病并發癥屬于一類慢性代謝病，涉及到全身各器官系統，其對患者身體造成的損傷通過藥物治療很難逆轉。腸道菌群通過參與機體營養物質的消化吸收、有害物質的分解、生物拮抗和免疫等重要生理過程，影響2型糖尿病并發癥患者病情的發展方向。腸道菌群失調與2型糖尿病并發癥的發生密切相關，通過補充含益生菌的微生態制劑改善腸道菌群結構，能明顯減輕2型糖尿病及其并發癥。此外，腸道菌群失調也為監測和預防2型糖尿病患者的早期并發癥提供了參考。

2型糖尿病；糖尿病并發癥；腸道菌群；益生菌

2型糖尿病患者身體各器官系統長期處于高血糖環境中，不僅心血管系統中的微血管、大血管和心臟受損，其肝、腎、腦、眼、周圍神經等都均有不同程度并發癥出現，且糖尿病并發癥具有高致殘率和高致死率的特點。臨床數據顯示，2型糖尿病患者患病10年后，50%以上的患者會發生一種乃至多種并發癥。研究顯示，改善2型糖尿病并發癥患者腸道菌群結構可改善其胰島素抵抗、氧化應激以及糖脂代謝紊亂等，并提高生活質量。本文就腸道菌群失調與2型糖尿病并發癥中常見的心血管疾病、肝病和腎病發病機制及病情發展的關系作一綜述。

1 腸道菌群失調與2型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是2型糖尿病患者常伴有的一種肝臟病變，其在2型糖尿病肥胖患者中患病率更高，接近100%，同時也是與腸道菌群聯系最緊密的一種肝病，可逐漸演變為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。

1.1 腸道菌群失調對肝臟脂肪積累的促進作用 當2型糖尿病患者菌群失調時，含有脂多糖(LPS)的革蘭陰性桿菌數量增加，LPS可以促進肝臟中脂肪的積累，為NAFLD的發生提供了條件。張霖等[1]將醫院收治的80例患者均分為對照組和觀察組，并讓觀察組患者口服三聯活菌膠囊，結果觀察組患者酵母樣真菌的菌落數較治療前下降，腸球菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬菌落較治療前增加，腸道菌群狀況顯著好轉，肝臟脂肪化程度減輕，證明了腸道菌群的分布經微生態制劑改善后，血漿內LPS水平降低，肝臟細胞脂肪積累受到抑制，在一定程度上減輕了2型糖尿病患者NAFLD和慢性肝衰竭。袁桂林等[2]研究發現，微生態制劑可通過改善腸道菌群狀況來抑制肝細胞的脂肪積累、減輕胰島素抵抗、降低機體血脂水平和炎性細胞因子水平，輔助2型糖尿病患者NAFLD的治療。

1.2 腸道菌群對膽汁酸代謝的影響 腸道菌群在參與2型糖尿病患者體內膽汁酸代謝的過程中利用法尼酯衍生物X受體(FXR)和跨膜G蛋白偶聯受體5(TGR5)改變了膽汁酸成分，對2型糖尿病并發NAFLD、肝臟的炎癥和肝臟的纖維化有著一定的緩解作用[3]。FXR和TGR5作為膽汁酸受體可反饋性地抑制膽汁酸合成酶的活性，使膽汁酸的合成量減少，然后通過上調回腸表達的膽汁酸結合蛋白水平，促進膽汁酸的肝腸循環。除了維持膽汁酸代謝，FXR和TGR5還可以調節2型糖尿病患者的脂質代謝，維持血糖平衡，增加能量消耗，改善肝臟炎癥，遏制2型糖尿病患者NAFLD的發生發展[4]。

1.3 腸道菌群失調對胰島素抵抗的促進作用 胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中，它是2型糖尿病并發NAFLD的重要病因之一，通常表現為肝臟及各大器官系統對胰島素的敏感性降低，并且胰島素抵抗可以導致肝細胞損傷和肝臟慢性炎癥加重。Cani等[5]發現，菌群失調導致的腸源性內毒素血癥可促進胰島素抵抗發生。Backhed等[6]向無菌小鼠(無菌小鼠具有糖耐性較高，在髙脂飲食下不易發生胰島素抵抗和體質量增加的特點)的腸道內移入普通小鼠腸道菌群后，在同樣的髙脂飲食飼養狀態下，無菌小鼠出現了明顯的胰島素抵抗。以上現象說明腸道菌群失調可引起2糖尿病患者胰島素抵抗，從而引發肝細胞損傷和肝臟的慢性炎癥，并最終導致2型糖尿病患者NAFLD的發生。

2 腸道菌群失調與2型糖尿病并發動脈粥樣硬化

2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發病率明顯高于正常人，其作為一種炎癥性疾病，具有出現早、進展快、預后較差的特點，腸道菌群可通過促進營養成分吸收、誘發慢性低度炎癥以及調節脂肪酸代謝等方面影響硬化斑塊的形成與擴展，從而進一步影響2型糖尿病并發動脈粥樣硬化患者的病情[7]。

2.1 腸道菌群失調對氧化三甲胺合成的促進作用 2型糖尿病患者體內的腸道菌群主要是通過代謝食物中營養成分來合成氧化三甲胺，從而直接影響動脈粥樣硬化形成與發展。有研究[8]表明，腸道菌群可通過代謝膳食中的卵磷脂產生三甲胺，三甲胺經肝臟黃素單加氧酶催化生成氧化三甲胺，從而誘導動脈粥樣硬化發生。Koeth等[9]研究發現，患糖尿病的人或其他動物的動脈粥樣硬化等心血管疾病發生受食物中L-肉堿含量的影響，日常食用的食物含有L-肉堿量多的糖尿病患者動脈粥樣硬化等心血管疾病發生率高，而L-肉堿又是通過代謝為氧化三甲胺后發揮作用的，所以2型糖尿病患者體內長時間高濃度氧化三甲胺會導致動脈粥樣硬化發生。

2.2 腸道益生菌對體內膽固醇水平的降低作用 2型糖尿病患者體內的膽固醇以膽汁酸的形式排入腸道，隨后腸道菌群中的一些益生菌可將其水解為游離膽汁酸，降低體內膽固醇水平。2型糖尿病并發動脈粥樣硬化患者動脈粥樣斑塊中的膽固醇可轉移到高密度脂蛋白上，從而使斑塊體積減少，這一過程是通過ABCA1和 ABCG1 轉運蛋白共同完成的，然后膽固醇在肝臟經過多步分解代謝，生成膽汁酸鹽[10]。膽汁酸鹽經膽總管分泌到小腸中，其中90%～95% 的膽汁酸鹽又通過肝腸循環重吸收入肝，腸道菌群中如雙歧桿菌、腸球菌等益生菌可分泌膽汁酸鹽水解酶將其余5%～10% 膽汁酸鹽水解掉，釋放游離的膽汁酸，并隨糞便排出。孫兆男等[11]研究發現，益生菌干預后的糖尿病肥胖小鼠血清中膽固醇含量與正常小鼠差異無統計學意義，腸道菌群比例也接近正常水平，而未加干預的糖尿病肥胖小鼠在腸道菌群失調的同時，血清總膽固醇含量較正常小鼠明顯升高。所以，2型糖尿病患者可通過攝入一定量的益生菌改善腸道菌群結構，降低體內膽固醇含量、減小斑塊體積、提高硬化斑塊的穩定性，進而減輕動脈粥樣硬化。

3 腸道菌群失調與2型糖尿病合并高血壓

近年研究發現2型糖尿病合并高血壓不僅與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化和不健康的生活方式有關，還與腸道菌群失調有緊密聯系。2型糖尿病合并高血壓患者存在腸道菌群失調狀況，與正常人腸道中有害菌和有益菌的數量比例明顯不同，腸道菌群的變異和失衡與糖尿病患者高血壓的發生關聯性較強[12]。此外，腸道的一些有益菌及其活性成分在降低血壓上也發揮著越來越重要的作用。

3.1 腸道菌群失調與2型糖尿病患者合并高血壓的相互影響 2型糖尿病患者的高血壓癥狀和腸道菌群失調是相互影響的。對于腸道菌群來說，寄主長期非常態的高血壓環境，會使其比例失調和功能紊亂，菌群的惡化則進一步加重高血壓病情。陳珍珍等[13]研究發現，高血壓組雙歧桿菌屬和乳酸菌數量明顯減少，腸道菌群比例嚴重失調，內毒素過量釋放，誘導了血管炎癥發生，加重了高血壓病情，提示2型糖尿病合并高血壓導致的腸道菌群比例失調如得不到及時治療，二者會相互影響，共同惡化。

3.2 腸道益生菌代謝產物短鏈脂肪酸對2型糖尿病合并高血壓的緩解作用 短鏈脂肪酸作為乳酸菌和雙歧桿菌等腸道益生菌的主要代謝產物，近年被發現其具有降低2型糖尿病患者血壓的作用。在針對短鏈脂肪酸調節血壓的信號途徑的研究中，人們發現了Gpr41和Olfr78這一對血壓緩沖受體，前者在血漿短鏈脂肪酸為0.1～0.9 mmol/L時被激活，從而起降壓作用，但血漿短鏈脂肪酸濃度超過0.9 mmol/L時Olfr78受體被激活而升高血壓，并能拮抗Gpr41受體的作用，使血壓不至于降得過低[14]。Pluznick等[15]研究發現，向 Olfr78基因敲除小鼠注射外丙酸酯后，與相同注射量的正常小鼠相比，其血壓下降幅度更大。對于2型糖尿病合并高血壓患者來說，短鏈脂肪酸激活的一對血壓緩沖受體中Gpr41受體所表現出來的降壓作用是主要的，腸道益生菌產生的短鏈脂肪酸在一定程度上緩解了2型糖尿病患者的高血壓癥狀。

3.3 腸道乳酸菌對血管緊張素Ⅱ合成的干擾作用 血管緊張素Ⅱ是在血管緊張素轉換酶2(ACE2)催化作用下生成的，ACE2作為人體調控血壓的關鍵酶，其活性的強弱在一定程度上影響著2型糖尿病合并高血壓的病情，而腸道菌群中的乳酸菌可通過影響ACE2的活性來降低2型糖尿病患者的血壓。Hashimoto等[16]研究發現，腸道菌群穩態、自然免疫和氨基酸平衡與ACE2緊密聯系，人們飲用的乳酸菌可進入腸道并參與到自身的腸道菌群中，從乳酸菌上酶切下來的活性片段，能結合ACE2上的活性中心，抑制ACE2的活性，從而使血管緊張素Ⅱ的生成量減少、血壓下降，因此2型糖尿病合并高血壓患者應適量補充腸道菌群中的乳酸菌來降低自身血壓。

4 腸道菌群失調與2型糖尿病腎病

2型糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的并發癥。在我國流行病學調查中，其在慢性腎衰發病原因中位居首位[17]。科研人員通過分析最近幾年糖尿病腎病動物試驗和臨床患者的病情發現，2型糖尿病腎病患者對自身腸道菌群結構的影響作用通常表現為多種致病菌比例增加，益生菌數量減少，小腸形成了以真性厭氧菌為主的非常態菌落結構。

4.1 腸道菌群失調導致的體內微炎癥狀態對2型糖尿病腎病發生的促進作用 2型糖尿病腎病腸道菌群失調和益生菌數量減少促進體內微炎癥形成。2型糖尿病腎病在終末期時腸道優勢菌群會發生顯著的比例失調，終末期腎病患者和無腎病者的腸道菌群對比后發現，菌群總數差異無統計學意義，但腸道內有益菌群如雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和糞桿菌屬細菌數量明顯減少，而有害菌如腸桿菌科細菌和腸球菌屬細菌數量明顯增加，致病菌群增加導致腎病患者血液炎癥因子大量增多，促進了體內的微炎癥狀態。孫劦義等[18]也在腎病晚期患者中發現，雙歧桿菌與嗜酸乳桿菌等有益菌數量減少、糞腸球菌等致病菌數量增加、炎癥因子也增加，表明2型糖尿病患者處于腎病晚期時腸道菌群比例失調已經非常明顯，有益菌的減少和致病菌的增加導致體內炎癥狀態惡化，推動了2型糖尿病腎病的發展。

4.2 2型糖尿病腎病患者的代謝障礙對腸道菌群失調的促進作用 在2型糖尿病腎病的發展進程中，患者機體代謝產生的廢物不能由腎臟完全排出而大量留在體內，導致部分代謝廢物透過腸壁血管進入腸腔，腸道菌群便受到嚴重影響發生結構失調。病原菌和毒素進入腸系膜淋巴結，激活全身免疫系統，促進其釋放炎癥因子等有毒物質，形成了以腸道菌群為中間載體的惡性循環，從而進一步惡化了2型糖尿病腎病的病情。2型糖尿病腎病的病情惡化伴隨著腸道菌群的失調程度增加，腸道中190種腸道菌群水平明顯發生了改變，如糞球菌屬和腸桿菌科等明顯增加，雙歧桿菌和乳桿菌明顯減少，大部分的有益菌都受到了腎臟代謝廢物的毒害，腸道菌群的失調在一定程度上加速了2型糖尿病患者腎病的發展，同時腎病的加重也導致腸道菌群失調的進一步惡化。

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王建行(E-mail:wangjianxing-83@163.com)

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R587.1

A

1002-266X(2017)29-0107-03

2017-04-07)