mTOR 及其下游分子4EBP1和S6K1與乳腺癌關系的研究

馬鐸 ，閆斌 ，于躍利

1.包頭醫學院研究生院，內蒙古包頭 014060；2.包頭醫學院第一附屬醫院普外二科，內蒙古包頭 014010

乳腺癌是世界范圍內女性癌癥患者死亡的主要原因，女性癌癥患者的死亡率為14%[1]。雖然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手術、化療、內分泌治療的進一步提高，然而乳腺癌的5年生存率仍然很低。新的乳腺癌信號通路已經被證實，通過對新的途徑的研究，可發現更有效的治療方法來提高乳腺癌的生存率[2]。最近的研究發現,PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤細胞的生存、生長、增殖、新陳代謝、轉化、血管生成發揮著重要的作用[3-4]。mTOR信號通路的異常激活和許多類型的惡性腫瘤密切相關，其中70%的乳腺癌出現mTOR信號通路的異常激活。mTOR及其上下游分子已成為目前乳腺治療的新靶點和主要預后指標之一，進一步探討該信號傳導通路的調節機制與其他信號通路的交聯，有助于人們針對mTOR信號途徑來尋找新的抗腫瘤治療藥物[5]。近幾年來，一些報道報道mTOR信號傳導通路在惡性腫瘤發生發展中的作用。但有關mTOR及其下游產物4EBP1和 S6K1在乳腺浸潤性導管癌中的表達及其與癌浸潤轉移關系的報道及分子機制的研究未見報道。該文就mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在乳腺癌中的表達及臨床意義的研究現狀做一綜述。

1 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1作用機制的探討

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)，一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關激酶（PIKK）蛋白家族成員,是一種進化上十分保守的蛋白激酶，通過整合生長因子，氨基酸和能量等環境信號發揮著重要的作用[6]。是雷帕霉素的靶分子，通過調節分解和合成代謝功能來控制細胞生長和新陳代謝。蛋白質激酶mTOR最初是在從酵母菌中發現了雷帕霉素 (TOR)之后，從其中發現并提煉出來的。mTOR是一種細胞內激酶分子，通過信使RNA翻譯過程調節蛋白質合成。蛋白質的合成對于細胞的新陳代謝、細胞的生長、細胞分裂以及對細胞的應激反應的如缺氧或DNA損傷都是必需的。mTOR信號通路在細胞的增殖、細胞周期、蛋白合成、細胞遷移起到關鍵作用，而該細胞功能與腫瘤密切相關。mTOR由mTORC1、mTORC2 2個獨立的功能復合體組成，mTORC1控制蛋白質合成、細胞生長、增殖、自食、細胞代謝和應激反應，mTORC2調節著細胞的生存期和極性。mTOR信號通路的紊亂影響許多疾病的病理生理，包括癌癥，心血管，神經退行性疾病和各種各樣的腎臟疾病。mTOR途徑的過度激活會導致細胞生長和增殖，因而也可以刺激腫瘤細胞的增殖。因此，mTOR和其下游分子在各種疾病中起的影響，引起大家的關注。可以直接被磷酸化到 p-mTOR，mTORCs直接磷酸化和激活4EBP1和S6k1。mTOR激活后，可磷酸化其下游的翻譯抑制分子4EBP1和S6K1，進而增強蛋白質的合成，促進腫瘤的生長、增殖、遷移及腫瘤血管的生成[7]。

mTOR在許多信號通路中起著重要作用，如在氨基酸、胰島素、生長因子的激活。PI3k/Akt其中最重要的一條信號通路就是mTOR信號通路。mTOR激活取決于細胞生長所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生長因子的可用性[8]。此外，它還依賴于細胞的應激條件，也就是低氧，DNA損害，外環境的pH，滲透壓，氧化反應。細胞被隔離在細胞外的信號中以增加和增殖當細胞內的營養和能量供應不足時。4EBP1（eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1真核細胞翻譯起始因子4E結合蛋白1）和S6K1（Ribosomal protein S6 kinase beta-1核糖體S6蛋白激酶1）是激活后的mTOR主要調節2條不同的下游通路，是目前研究最廣泛的mTOR 的底物[9]。

2 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1促進乳腺癌的發生

近年來，很多報道關于mTOR信號通路異常調節影響乳腺癌患者生存期。然后，mTOR在乳腺癌中的預后任然存在爭議。mTOR信號通路是在進化上高度保守的細胞內信號通路，參與多條信號通路的傳導[10]。mTORCs直接磷酸化并激活核糖體激酶1(S6K1)和真核轉譯起始因子4e-綁定蛋白1(4EBP1)。研究表明，許多與原癌基因相關的信號通路都匯聚在mTOR上，mTOR作為一個關鍵點整合了細胞的營養和能量狀態的信號，控制細胞合成蛋白質的能力。mTOR信號已被證實在一些癌癥中被激活，如乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌等，mTOR信號通路的異常激活，通過激活抑癌基因致腫瘤細胞生長，轉移和血管的生長。它們激活4EBP1的抑制物真核起始因子4E(eIF4E)抑制mRNA結合蛋白的能力。因此，mTORc介導的信號通路的主要功能是通過激活核糖體的生物起源和蛋白質合成來調節細胞增殖。mTOR基因的突變在某些人類癌癥中發現，即使在營養不足的情況下，也會出現mTOR信號通路的激活。并且上游和下游的mtorc1組成部分經常在人類癌細胞中變化[11]。mTOR上游的PI3K/AKT信號通過許多機制解除管制，包括過度表達或激活GFRs(growth factor receptors)，her-2(human epidermal growth factor receptor 2) 和 IGFR(insulin-like growth factor)，PI3K的突變和AKT的突變/放大。PTEN是PI3K信號的負調節劑，通過各種機制調節，包括突變、雜合性缺失、調控微RNA的異常表達和蛋白質不穩定性。mTOR的下游效應分子，如S6K1、4EBP1和eIF4E，在細胞轉化中被暗示，它們的過度表達與癌癥診斷有關。mTOR信號在細胞增殖失控和各種不同的癌的條件下被激活。mTOR信號通路的多個因子的失控已經在許多癌癥中被發現，如乳腺癌，卵巢癌，腎癌，結腸癌，頭頸癌。

mTOR在乳腺癌中的表達及臨床意義的研究現狀，在國內外文獻中已經有關于此方面的相關報道，顯示pmTOR的表達部位主要定位于細胞漿，在癌組織和癌旁組織沒有明顯的統計學意義。而p-4EBP1和p-S6K1主要共同表達于細胞核和細胞漿，與癌旁組織相比，癌組織中單獨在細胞漿表達的幾率明顯大于癌旁組織，且差別有統計學意義。說明mTOR、4EBP1的異常表達可能與乳腺癌的發生、發展、轉移有關，并存在內在的聯系。一些研究證明mTOR的高表達均與淋巴結轉移、臨床惡性腫瘤分期有關，而與年齡、雌激素受體、孕激素受體無關，mTOR異常表達可能與乳腺癌的侵襲、轉移有關。

胡愛俠等[12]在研究乳腺癌組織中mTOR、eIF4E、4EBPS蛋白的表達及意義中，研究結果說明mTOR在乳腺癌中表達明顯高于正常組織（P＜0.05），與淋巴結轉移有明顯相關性 （P＜0.05），4ebp1在乳腺癌中表達明顯高于正常組織（P＜0.05），與淋巴結轉移無相關性（P＞0.05）。蘇靜等[13]在乳腺癌中BP1及mTOR的表達及臨床意義中，提示mTOR蛋白在乳腺癌組織中高表達，與乳腺癌臨床分期、病理分級相關 （P＜0.01），mTOR蛋白與淋巴結轉移存在相關性（P＜0.01）。mTOR與乳腺癌發生與發展相關，可作為藥物治療乳腺癌的靶點。劉清華等[14]在mTOR和CCR7與乳腺癌侵襲轉移的關系研究中，且檢測兩者的表達可作為判斷乳腺癌轉移的預測指標。

3 mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1相關乳腺癌腫瘤抑制

研究顯示mtor信號通路在惡性腫瘤的發生發展和耐藥方面發揮著重要的作用，成為腫瘤治療的新靶點。靶向激素受體（hormone receptpr,HR）和人類表皮生長因子（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）對激素受體陽性乳腺癌治療至關重要。目前許多研究表明mTOR通路的激活可能與乳腺癌能分泌治療耐藥相關，阻斷此通路有助于消除耐藥，維持藥物的敏感性[15]。許多靶向mTOR通路的藥物均表現出強大的抗腫瘤效應，在乳腺癌治療中具有良好前景，且已有許多臨床試驗結果表明mTOR抑制劑聯合內分泌治療可以顯著提高患者的生存率[16]。李媛媛等[17-18]在乳腺癌中的表達及其抑制劑對乳腺癌細胞增殖和凋亡的作用的研究中顯示mTOR與乳腺癌關系密切，其抑制劑有望成為乳腺癌治療的前景藥物。

如今應用抑制劑和特異抗體在PI3K/Akt/mTOR信號通路中的分子靶向治療技術越來越成熟，并且臨床實驗證明其中一些是有效的。PI3K/Akt/mTOR通路對胃癌的發生和發展起重要作用，這條通路可能是癌癥治療的一個分子靶點，這種靶向療法包括抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，以及恢復癌細胞對化療的敏感性。雖然這些方法是有前景的，但是PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑的臨床發展仍面臨許多問題。

有一些臨床前的數據支持該通路抑制，關于該信號通路的抑制劑I到III期的試驗已經在實體腫瘤和乳腺癌中進行了或正在進行中。依維莫司，mtor抑制劑，目前被批準用于治療激素受體(HR)-陽性，人類表皮生長因子受體2(HER2)-陰性乳腺癌患者。其他的PAM信號通路抑制劑包括PI3K抑制劑，Akt抑制劑，和mTORC抑制劑。

隨著mTOR信號通路抑制劑如火如荼的研究，涌現出來很多相關的信號通路抑制劑。雷帕霉素，一種mTOR抑制劑，雷帕霉素，是第一個有效的mtor抑制劑，它最初是被用做器官移植抑制劑,減慢或抑制癌細胞系的生長，如惡性膠質瘤，骨原性肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，小細胞肺癌，乳腺癌，B細胞淋巴瘤。除了直接的抗腫瘤效應，雷帕霉素還能抑制細胞增殖，存活和血管生成。Temsirolimus隨后被研發出來并被批準用于治療腎細胞癌。依維莫司一種口服的mTOR抑制劑，它已經被批準用于絕經后的HR陽性女性乳腺癌患者。它也被批準用于其他癌癥包括腎細胞癌，胰腺神經內分泌腫瘤和大細胞星形細胞瘤。

4 結 語

綜上所述，mTOR及其下游信號分子4EBP1和S6K1在腫瘤發生中的作用成為腫瘤研究領域的熱點。已報道mTOR信號通路異常存在于淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌等腫瘤中。然而，一些問題任然是模糊的，例如，諸如Akt和SGK等mTOR的下游效應分子是如何參與調控細胞運動和入侵的；mTOR如何協同其它信號通路和蛋白質調控細胞的運動和入侵；mTOR是如何調節細胞黏附/去黏附功能的。顯然，需要更多的研究來闡明這些問題，這可能會增強我們對腫瘤轉移的分子機制的理解，并可能提供新的治療策略來減少腫瘤細胞的轉移擴散，阻斷轉移性進展，增加患者的生存。

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