淺談飲酒與酒精性肝病、肝炎、肝硬化關系及治療

鄭全慧，劉 輝，蔣文忠

（北京衛戍區老干局第四保障中心門診部，北京 101301）

1 酒精與酒精性肝病

酒精性肝病（ALD）是由乙醇（酒精）引起酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、肝硬化的統稱。在歐美，ALD是與肝臟相關的疾病及死亡的主要原因。在亞洲各國，包括我國，盡管病毒性肝炎所致各種肝病占主要地位，但隨著消耗酒精量的增加，飲食結構的改變，ALD發病率日益增加[1]。

1.1 乙醇

雖然不是所有酗酒者都發生明顯肝損害，但飲酒量及持續時間是發生ALD的重要原因，每日飲酒40-80克10年可發生酒精性肝病，160克8-10年，發展至肝硬化。然而長期飲酒是否會發展為酒精性肝病，尚受許多因素影響。

1.2 遺傳

乙醇在體內代謝途徑及其發展機制的研究，已經進入分子遺傳學水平。現已知乙醇脫氫酶（ADH）乙醛脫氫酶（ALDH）及微線粒體酶P4502E1均具有遺傳學上多態性現象。研究證實，ADH 、ALDH的異常在ALD遺傳傾向中具有重大意義。利用分子生物學技術，可以直接將ADH 、ALDH基因分型。東方人遺傳學上缺乏乙醛同工酶ALDH2，大約50%中國人ALDH2為無活性型，以致乙醛在體內的蓄積引起顏面潮紅，故乙醇飲量較小。而西方人肝組織中不僅含有ALDH2 并且還有ALDH1兩種同工酶，故西方人善飲，發生ALD較東方人高[2]。

1.3 病毒感染

酒精性肝損害可增加對HBV和HCV易感性，乙醇和病毒的相互作用可以加重肝臟的損傷，使病情遷延不愈。 國內王輝等回顧分析182例年齡為25-75男性ALD患者臨床資料，酒精性肝病患者人數呈增高趨勢[3]。由1991年的4.2%增至1995年17.5%及1996年的21.3%，飲酒過量和并發肝炎病毒感染者的肝硬化發生率明顯增加。

2 酒精與病毒性肝炎及肝硬化

2.1 現就酒精與病毒型肝炎、肝硬化關系進行相關探索。探討肝炎后肝硬化與酒精關系現將60例慢性乙型肝炎后肝硬化患者，根據發現乙肝感染時有無飲酒史分為兩組，對兩組患者住院住院次數，肝功能child-pagh分級，病毒載量血清學分型，核苷類抗病毒藥物類型使用情況，發現乙肝感染到入院平均時間，嚴重并發癥出現的時間進行比較，結果與飲酒相比，無飲酒史患者每年平均住院次數減少，發現乙肝感染至入院平均時間延長，出現嚴重并發癥時間延長，結論：乙型病毒型肝炎后肝硬化與飲酒密切相關。

2.2 肝硬化是消化內科常見慢性肝病之一，是內科多種不利因素長期反復作用導致肝臟彌漫性纖維化，假小葉形成以及再生結節形成為特征的一種肝損害，在我國病毒性肝炎后所導致肝硬化最為多見，占肝硬化總數70%，其中以病毒性肝炎最為主，少數為酒精性肝硬化、血吸蟲肝硬化，歐美發達國家以酒精性肝硬化常見，隨著飲食結構的改變以及酒精飲料消費的逐年增長，在我國尤其是在北方飲酒成為很多人一種生活習慣，關于慢性乙型病毒性肝炎患者與飲酒風險關聯性研究并不少見，越來越多流行病學資料顯示，病毒性感肝炎合并飲酒患者比單獨肝炎病毒感染或單獨飲酒者明顯上升，對肝炎后病程發展與飲酒關系進行分析。研究對象：60例 38-64歲，平均年齡49歲，其中男性52例，女性8例，將60例患者根據發現肝炎后有飲酒史分為2組，其中飲酒史組32例確診慢性乙型病毒性肝炎后飲酒史10-20年，每日飲酒0.5-2kg,男性29例、女性3例，無飲酒史組28例，男性23例，女性5例，所有入選者均符合中華醫學會編寫的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的診斷標準，有明確乙型病毒性肝炎病史，有肝功能損害及門靜脈高壓臨床表現，均使用核苷類抗病毒藥物，抗病毒時間不少于半年，2組患者例數、性別、年齡、合并癥、病毒載量病毒血清學類型、使用抗病毒藥物類型例數等比較，差異無統計學意義，（P＞0.05）,具有可比性[4]。方法：所有納入研究的患者均進行乙肝兩對半（含E抗原），乙肝DNA定量（病毒載量）檢測，肝功能Child-Pigh分級測定，并追蹤患者從發現乙肝病毒感染至第一次住院時間期間使用抗乙肝病毒藥物的類型，跟蹤隨訪患者的住院次數，腹水，上消化道出血，肝性腦病等嚴重并發癥出現的時間。統計學處理：應用SPSS16.0軟件進行統計處理，計數資料比較采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗，結果：有飲酒史和無飲酒史組患者肝功能Child-Pigh分級，發現乙肝感染至住院時間比較，差異具有顯著統計學意義（P＜0.05），可以認為無飲酒史組肝功能損害嚴重程度及肝硬化時間方面明顯優于有飲酒史組。有飲酒史組與無飲酒史組隨訪指標比較，有飲酒史組與無飲酒史組平均住院次數出現嚴重并發癥時間比較，差異具有顯著統計學意義（P＜0.05），因此，無飲酒史組患者平均住院次數及平均出現嚴重并發癥時間明顯優于有飲酒史組。討論：有關酒精性肝病的發病機制，目前主要包括（1）乙醛的毒性作用，乙醇在肝細胞內氧化的代謝產物為乙醛，乙醛在線粒體內氧化成乙酸而降解，長期攝入酒精可使肝線粒體功能紊亂，氧化乙醛能力大大下降；（2）乙醛與微粒體蛋白結合作為新的抗原刺激機體產生免疫應答，而損傷肝臟；（3）干擾鐵的代謝，使之含量增加，而作為自由基代謝催化劑的鐵使自由基生成增加加劇干細胞的氧化；（4）與促進蛋白轉運及分泌的微管結合，使其失去其功能，肝內存在大量蛋白；（5）促進肝星狀細胞產生I型膠原和纖維連接蛋白而至肝纖維化形成等。

我國肝硬化主要由病毒性肝炎長期作用所致，是一種肝組織彌漫性肝纖維化，假小葉形成以及再生結節形成為主要病理損害的一種慢性肝臟疾病，飲酒因素所造成的肝損害在我國僅次于病毒性肝炎，酒精性肝病合并病毒性感染的患者例數也在不斷上漲范建高等報道38例酒精性肝病患者15例。

有研究顯示，酒精量的攝入與肝臟損害呈正相關，魯曉嵐等對4115例人群進行調查研究發現：每日飲酒＞40克，持續5年酒精性肝病的患病率明顯上升，每日攝入量＞160克發病率：18.7%，而攝入量＜20克時間＜5年不增加酒精性肝病的患病率，牛鳳麗等報道飲酒對病毒性肝炎患者的病理特征活動度，纖維化程度，及脂肪變性程度均高于單純性病毒性肝炎患者組，且每日飲酒量和累積飲酒量與肝組織纖維化程度的加重相關，其結果與我們研究結果一致，本組資料表明飲酒與肝炎病程發展正相關，其及結果與我們研究的結果一致，本組資料表明：飲酒與肝炎病程呈正相關，可加速肝硬化病情進展，同時也表明飲酒可能協同乙肝病毒加重肝炎的肝損害，從而加重肝組織進展。

飲酒量攝入安全閾值尚有爭議，本次入選患者其飲酒時間均超過5年，符合我國酒精性肝病指南的要求，每日飲酒量對肝臟炎癥程度及脂肪程度分別起到明顯的正向作用，也有研究報道飲酒時間和累計飲酒量的作用不大。

酒精性肝纖維化、肝硬化治療，首先是營養支持，其次是抗肝纖維化治療。

酒精性肝病治療原則：是戒酒、營養支持。清除肝脂肪浸潤，（1）戒酒 是酒精性肝病治療的主要措施。及時戒酒可顯著改善患者組織學和生存率。戒酒4周可使脂肪肝恢復正常，酒精性肝炎的肝功能改善，輕度肝纖維化減輕。但戒酒難以嚴重肝硬化的病理損傷。酒精依賴患者的治療分為心理治療和藥物治療，(2)心理治療 堅持心理教育，可以使50%的嗜酒者在1年內飲酒量明顯降低。但戒酒并非對所有患者均有效，部分患者戒酒后肝炎征象持續存在，(3)藥物輔助治療：用于增加戒酒率及處理戒酒綜合征（AWS）。納曲酮作為阿片受體拮抗劑，用于高度酒癮者。阿坎酸可透過血腦屏障抑制谷氨酸神經遞質，降低乙醇誘發的神經元高興奮性。除了不適于ChildC級肝硬化外，對所有酒精性肝病患者耐受性好。納美芬是新型的阿片受體拮抗劑。戒酒過程要逐漸減量。出現戒斷癥狀時可減量應用安定類藥物。（4）支持療法 長期飲酒者，蛋白質營養不良和維生素缺乏癥常見。在戒酒基礎上，提供高熱量、高蛋白、低脂飲食，必要時補充支鏈氨基酸為主的復方氨基酸制劑。但如有肝性腦病的表現或先兆，應限制蛋白質飲食。此外，乙醇代謝過程中對維生素（尤其對B族維生素）的利用、轉化、貯存發生障礙，應注意及時補充各種維生素。研究提示：與全胃腸外營養相比，腸內營養具有改善重癥酒精性肝病中長期生存率的作用，

病毒性肝炎患者又飲酒患者治療：（1）戒酒，（2）急性乙型肝炎一般為自限性疾病，約95%以上患者經過充分休息、適當的營養和應用一般護肝藥物即可痊愈。患者可進食易消化食物，補充維生素和足夠能量，不能進食者，可給予輸注葡萄糖液。對有明顯消化道癥狀和黃疸者，可靜注甘草酸二胺150㎎/d,對于改善肝功能和消除黃疸，有較好療效。一般不需要抗病毒治療。慢性乙肝病人a干擾素治療和核苷類似物抗病毒治療，免疫調節劑：胸腺肽a1 1.6㎎，每周2次，皮下注射，療程6個月。但持久性病毒應答率不足20%，故單獨應用效果不理想，與其他藥物聯合應用效果有待進一步觀察。苦參素對改善肝臟生化指標，有一定的抗HBV作用。

肝硬化又飲酒患者的治療：（1）戒酒（2）休息（3）保護肝細胞，還原型谷胱甘肽：0.6-1.2加入葡萄糖液中靜脈注射2-4周，或肌注0.6g/d。（4）維生素B族、C族，（5）腹水治療消除誘因，控制水鈉攝入，利尿劑使用，經頸靜脈肝內門體分流術，治療性放腹水，腹腔頸內靜脈分流術。（6）肝移植。

綜上所述，有飲酒史和無飲酒史組患者 ，可以認為無飲酒史組肝功能損害嚴重程度及肝硬化時間方面明顯優于有飲酒史組。有飲酒史組與無飲酒史組隨訪指標比較，有飲酒史組與無飲酒史組平均住院次數出現嚴重并發癥時間比較，無飲酒史組患者平均住院次數及平均出現嚴重并發癥時間明顯優于有飲酒史組。肝炎、肝硬化治療須首先戒酒，再配合相關治療。