吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療對早期膀胱癌VEGF和HER-2表達的影響

陳金華 梁昌衛(wèi) 梁培育 吳德俊

·論著·

吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療對早期膀胱癌VEGF和HER-2表達的影響

陳金華 梁昌衛(wèi) 梁培育 吳德俊

目的 探討吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療對早期膀胱癌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、人類表皮生長因子受體-2(HER-2)表達的影響。方法 收治的早期膀胱癌患者80例，參照抽簽法分為對照組和試驗組，每組40例。2組患者均于術(shù)后進行化療，對照組給予順鉑常規(guī)化療，研究組基于對照組聯(lián)合吡柔比星行膀胱灌注化療，比較2組患者治療后VEGF水平、HER-2表達情況，生活質(zhì)量變化，臨床療效，復(fù)發(fā)率及生存率，毒副反應(yīng)。結(jié)果 治療后，試驗組VEGF低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組HER-2低表達率、過表達率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組生活質(zhì)量優(yōu)于對照組(P<0.05)；試驗組客觀緩解率為87.50%高于對照組的62.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組復(fù)發(fā)率、生存率優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療能夠顯著改善早期膀胱癌患者VEGF水平，調(diào)節(jié)HER-2表達，提高患者的生活質(zhì)量。

吡柔比星；順鉑；膀胱灌注；血管內(nèi)皮生長因子；人類表皮生長因子受體-2；早期膀胱癌

膀胱癌是常見的惡性腫瘤，多發(fā)于中老年群體，其中男性發(fā)病率高于女性，病死率較高，多數(shù)膀胱癌患者可出現(xiàn)無痛性肉眼血尿，部分患者可出現(xiàn)排尿不暢、尿潴留，若腫瘤細胞浸潤輸尿管口時可使上尿路出現(xiàn)梗阻，進而出現(xiàn)腰痛、腎積水及腎臟損傷，少數(shù)患者可出現(xiàn)尿痛、尿頻、尿急等膀胱刺激性癥狀，晚期能夠侵犯膀胱的周圍器官組織或者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，危害其他器官[1]。因此膀胱癌的早期診治極為關(guān)鍵，早期膀胱癌多采取外科手術(shù)治療，但單純的手術(shù)治療術(shù)后的復(fù)發(fā)率比較高，故多配合術(shù)后化療以提高治療效果[2]。順鉑是一種臨床上的常用化療藥物，抗癌譜比較廣；吡柔比星為新穎的抗癌藥物，是一種膀胱內(nèi)灌注的理想藥物。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是腫瘤生長過程中的關(guān)鍵因子；人類表皮生長因子受體-2(HER-2)為癌基因之一，與膀胱癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[3]。本研究探討吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療對早期膀胱癌VEGF、HER-2表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年5月至2014年5月海南西部中心醫(yī)院收治的早期膀胱癌患者80例，患者參照抽簽法分為對照組和試驗組，每組40 例。對照組：男26例,女14例；年齡50～76歲，平均年齡(67.52±2.38)歲；Ta期19例，T1期21例；HER-2過表達15例，低表達25例。試驗組：男24例，女16例；年齡50～77歲，平均年齡(67.54±2.39)歲；Ta期23例，T1期17例；HER-2過表達14例，低表達26例。2組患者的性別比、年齡、腫瘤分期、HER-2表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有比較性。本研究已經(jīng)得到患者知情同意，且符合我院；倫理委員會的相關(guān)制度。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診為表淺性膀胱癌，且均為初次發(fā)病；②臨床分期為Ta、T1期，且無遠處轉(zhuǎn)移；③無手術(shù)、化療相關(guān)禁忌證；④均于經(jīng)尿道電切術(shù)后行化療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他腫瘤；②伴神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認(rèn)知能力低下；③心、肝腎等主要器官嚴(yán)重病變，凝血功能障礙。

1.3 治療方法 (1)手術(shù)方法：兩組患者均予以經(jīng)尿道電切術(shù)，指導(dǎo)患者處于膀胱截石位，行硬膜外麻醉后常規(guī)充盈膀胱，采取電切鏡(上海伯恩生物技術(shù)有限公司)切除全部病灶組織、周圍2cm內(nèi)的正常平滑肌及黏膜組織(電切深度至膀胱肌層為度)，取出腫瘤組織、充分止血。(2)2組患者均于術(shù)后1周時行化療，化療對照組予以順鉑常規(guī)化療，于每個周期的第1、8天時靜脈滴注1 000mg/m2的鹽酸吉西他濱(無錫健特藥業(yè)有限公司，0.2g/瓶)，第2、3、4天時靜脈滴注30mg/m2的順鉑(重慶新原興藥業(yè)有限公司，6ml/3mg)，1個周期為28日，總共化療4個周期。試驗組基于對照組聯(lián)合吡柔比星行膀胱灌注化療，于化療第6天時予以20mg的吡柔比星(山東科源制藥有限公司，10mg/瓶)和100ml的5%葡萄糖注射液(重慶潤康藥業(yè)有限公司，100ml/10g)稀釋后取導(dǎo)尿管灌注入膀胱(事前囑患者充分排空膀胱)，保留1h后排出，1周1次，持續(xù)治療8周。期間定期復(fù)查患者的血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等檢查，記錄患者的不良反應(yīng)，于化療結(jié)束時進行臨床療效評估，同時記錄患者化療結(jié)束后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率、生存率。

1.4 指標(biāo)測定 收集患者化療前、化療結(jié)束時的空腹外周靜脈血2ml，肝素抗凝后常規(guī)分離血清待檢，采取全自動生化分析儀(滄州市祥普科技有限公司)檢測血清VEGF水平；通過化學(xué)染色法檢測HER-2水平，陰性計為0分，染色比較弱但顯著強于陰性為1分，染色清晰為2分，染色較強為3分，其中0、1、2分為低表達，3分為強表達[5]。

1.5 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療后VEGF水平、HER-2表達情況，生活質(zhì)量變化，臨床療效，復(fù)發(fā)率及生存率，毒副反應(yīng)。

1.5.1 生活質(zhì)量評估[6]：采取癌癥患者生命質(zhì)量測定量表(QLQ-C30)以評估患者的生活質(zhì)量，總共30個條目，包含情感、角色、軀體、認(rèn)知、社會5個功能區(qū)域，單個區(qū)域評分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的生活質(zhì)量越高。

1.5.2 臨床療效評估[7]：參照相關(guān)文獻分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展4個級別，病灶全部消失，未出現(xiàn)新病灶，且保持4周即為完全緩解；病灶縮小達到30%，未出現(xiàn)新病灶，且保持4周即為部分緩解；病灶變化未能達到部分緩解或者進展即為穩(wěn)定；病灶增加超過20%即為進展，或者可見大于1個的新病灶。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后VEGF水平變化 治療前，2組患者的VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者血清VEGF水平均有降低，試驗組VEGF水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別治療前治療后t值P值對照組59.63±5.2856.84±4.372.5750.012試驗組59.60±5.2552.30±3.417.3750.000t值0.0265.180P值0.9800.000

2.2 2組患者治療后HER-2的表達情況 試驗組HER-2表達情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組早期膀胱癌患者治療后HER-2的表達情況 n=40,例(%)

2.3 2組患者治療前后生活質(zhì)量變化 治療前，2組患者生活質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者生活質(zhì)量均得到改善，試驗組生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后生活質(zhì)量變化 n=40,分

組別認(rèn)知治療前治療后t值P值社會治療前治療后t值P值對照組67.63±10.3473.39±13.562.1360.03648.21±8.8554.89±9.833.1940.002試驗組67.60±10.3781.13±14.354.8330.00048.25±8.8363.50±10.616.9870.000t值0.0132.4790.0203.765P值0.9900.0150.9840.000

2.4 2組患者近期臨床療效 試驗組客觀緩解率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者近期臨床療效比較 n=40,例(%)

2.5 2組早期膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率、生存率比較 試驗組復(fù)發(fā)率、生存率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者復(fù)發(fā)率、生存率比較 n=40,例(%)

2.6 2組患者毒副反應(yīng)比較 對照組各有2例患者出現(xiàn)粒細胞減少、血小板減少，3例患者出現(xiàn)肝功能異常、2例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)率為22.5%(9/40)；試驗組各有2例患者出現(xiàn)粒細胞減少、血小板減少、肝功能異常，1例患者出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)率為17.5%(7/40)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者毒副反應(yīng)比較 n=40,例(%)

3 討論

膀胱癌是一種常見的實體腫瘤，其發(fā)病機制多且繁雜，其中多為化學(xué)致癌物、病毒等作用于機體造成原癌基因轉(zhuǎn)化為癌基因，造成抑癌基因失活所致。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中可有多個新生血管生成，以提供豐富的營養(yǎng)，促進腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，VEGF是一種極為關(guān)鍵的促血管生成因子，能夠促進血管新生，不僅作用較強同時特異性也較高[8]。通過檢測腫瘤患者血清中VEGF水平能夠輔助腫瘤進展的判斷。膀胱癌瘤體自身存在相對比較強的內(nèi)分泌能力，能夠產(chǎn)生大量的VEGF等血管新生因子，本文結(jié)果顯示，治療前患者血清VEGF水平均顯著高于治療后，證實VEGF與腫瘤轉(zhuǎn)歸的聯(lián)系密切[9]。膀胱癌可分為表淺性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌，其中表淺性膀胱癌的惡性程度相對較低，膀胱癌中晚期可經(jīng)淋巴道、血道、直接擴散等轉(zhuǎn)移，進而危害其他器官組織，加劇病情，及時有效的診治膀胱癌能夠顯著改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量[10]。

早期膀胱癌普遍采取手術(shù)治療同時輔助化療，常規(guī)的順鉑化療是早期膀胱癌的基礎(chǔ)化療方案，但是臨床療效相對較低，本結(jié)果顯示采用順鉑化療組的客觀緩解率僅為62.50%，因此找尋一種安全、高效的早期膀胱癌的化療方案極為重要。膀胱灌注化療現(xiàn)如今已廣泛運用于膀胱癌治療中，膀胱內(nèi)灌注化療的理想藥物應(yīng)毒副作用小，同時對于腫瘤細胞具有高度敏感力，并可于短時間內(nèi)作用于膀胱上皮組織，進而發(fā)揮治療效果[11]。吡柔比星是一種新穎的抗腫瘤藥物，能夠影響腫瘤細胞的合成、復(fù)制，進而阻斷其細胞周期，抑制瘤體的生長，進而起到治療作用[12,13]。王征等[14]研究表示，淺表性膀胱癌運用吡柔比星膀胱灌注化療后血清VEGF水平顯著降低，分析本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用吡柔比星膀胱灌注化療后血清VEGF水平也明顯降低，同文獻報道[14]相似。HRE-2是一種癌基因，其存在酪氨酸激酶的活性，能夠經(jīng)細胞間的信號傳導(dǎo)介導(dǎo)細胞的生長、分化等過程，其水平與膀胱癌的進展聯(lián)系十分密切[15]。采取吡柔比星膀胱灌注化療后患者HER-2表達得到顯著改善。癌癥可使患者的生活質(zhì)量顯著降低，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前患者QLQ-C30評分明顯低于治療后。李帥等[16]研究發(fā)現(xiàn)，吡柔比星化療后患者的QLQ-C30評分可得到顯著改善，本研究結(jié)果顯示，采用吡柔比星膀胱灌注化療后患者的QLQ-C30顯著增加，報道一致。本研究結(jié)果可見，治療后2組患者血清VEGF水平均得到一定改善，但順鉑聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療組血清VEGF水平優(yōu)于常規(guī)順鉑化療組，表明二者聯(lián)合化療能夠減少VEFG水平，減少血管形成，進而阻斷瘤體的營養(yǎng)供應(yīng)。順鉑聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療組HER-2表達情況也優(yōu)于常規(guī)順鉑化療組，提示二者聯(lián)合化療更能有效調(diào)節(jié)HER-2表達。順鉑聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療組患者的QLQ-30評分也明顯高于常規(guī)順鉑化療組，表明二者聯(lián)合化療能夠提高患者的生活質(zhì)量。同時順鉑聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療組的客觀緩解率、復(fù)發(fā)率、生存率顯著優(yōu)于常規(guī)順鉑化療組的，表明二者聯(lián)合化療能夠明顯提高治療效果，減少復(fù)發(fā)，進利于患者的生存。此外兩組患者治療期間均有一定毒副反應(yīng)，但未見顯著不良反應(yīng)，均可于適當(dāng)治療后有效緩解。

綜上所述，吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療能夠顯著改善早期膀胱癌患者VEGF水平，調(diào)節(jié)HER-2表達，提高患者的生活質(zhì)量。

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Effects of pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy on the expressions of VEGF and HER-2 in patients with early bladder cancer

CHENJinhua*,LIANGChangwei,LIANGPeiyu,etal.

*DepartmentofUrinarySurgery,HainanWesternCentralHospital,Hainan,Danzhou571700,China

Objective To investigate the effects of pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy on the expressions of vascular endothelial growth factor (VEGF) and human epidermal growth factor receptor (HER-2) in patients with early bladder cancer.Methods Eighty patients with early bladder cancer who were treated in our hospital were divided into control group (n=40)andtrialgroup(n=40)bymeansoflotmethod.Thepatientsinbothgroupsweretreatedbychemotherapyaftersurgery,thepatientsincontrolgroupweretreatedbyroutinechemotherapywithcisplatin,however,thepatientsintrialgroup,onthebasisofcontrolgroup,weretreatedbypirarubicinbladderperfusionchemotherapy.AftertreatmentthechangesofexpressionlevelsofVEGFandHER-2,lifequality,clinicalcurativeeffects,relapserate,survivalrate,adversereactionwereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After treatment,the expression levels of VEGF in trial group were significantly lower than those in control group [(52.30±3.41)ng/L vs (56.844±4.37)ng/L,P<0.05].MoreoverthelowexpressionrateandoverexpressionrateofHER-2intrialgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05).Thepatient’slifequalityintrialgroupwassuperiortothatincontrolgroup(P<0.05). The objective remission rate in trial group was 87.50% (35/40),which was significantly higher than that [62.50% (25/40)] in control group (P<0.05).Therelapserateandsurvivalrateintrialgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05).Moreovertherewerenosignificantdifferncesintheincidenceratesofadversereactionbetweentwogroups(P>0.05).Conclusion The pirarubicin combined with cisplatin bladder perfusion chemotherapy can improve obviously the expression levels of VEGF,regulate the expression of HER-2 and improve the life quality of patients with early bladder cancer.

pirarubicin; cisplatin;bladder perfusion; vascular endothelial growth factor;human epidermal growth factor receptor 2; early bladder cancer

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.010

項目來源：海南省衛(wèi)生廳科學(xué)研究課題(編號：瓊衛(wèi) 2013PT-37)

571700 海南省儋州市，海南西部中心醫(yī)院泌尿外科(陳金華、梁昌衛(wèi)、吳德俊)；海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科(梁培育)

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A

1002-7386(2017)06-0840-04

2016-09-12)