重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑聯合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中的療效觀察

呂兆陽 張佩蘭

·論著·

重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑聯合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中的療效觀察

呂兆陽 張佩蘭

目的 觀察重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中臨床有效性和安全性。方法 發病在4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者426例，隨機分為重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療組(A組,207例)和僅接受重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓治療對照組(B組,219例)。采用美國國立衛生研究院率中量表(NIHSS評分量表)在患者最初就診時及治療后對患者神經功能缺損情況進行評估。應用改良Rankin評分量表(mRS)評價患者出院3個月時遠期預后情況。溶栓后24 h、7 d行多模式核磁檢查(包括顱腦MRI、MRA、MR灌注，不能行顱腦MR檢查患者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查)并分析臨床并發癥的發生率。記錄2組患者治療前后血清中血管內皮生長因子(VEGF)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)含量水平。結果 治療后2組NHISS評分較治療前下降，但是A組結果顯著優于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。3個月隨訪時，A組神經功能預后良好129例(62.5%)，B組患者為126例(57.4%)，差異有統計學意義(P<0.05)。A組患者治療后7 d發生顱內出血的有1例，B組有3例，均為非癥狀性顱內出血，2組差異無統計學意義(P=0.087)。A組患者接受治療后VEGF水平顯著升高，hs-CR水平降低，與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療可以顯著改善患者預后，且不會增加不良事件發生率。提示重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療急性缺血性腦卒中安全有效。

重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑；人尿激肽原酶；急性缺血性腦卒中

近年來，我國腦卒中發病率正以每年8.70%速度上升[1]，每年新發卒中的數量為250萬例，現存腦卒中患者近700萬人，其殘率高達75%，生存者往往遺留有不同程度的殘疾[2]。超早期靜脈溶栓治療能夠促使血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶細胞，顯著改善缺血性腦梗死患者臨床預后。1995年，美國國立衛生院神經系統疾病與卒中研究所(NINDS)完成了第一個標準的靜脈溶栓治療的臨床試驗[3]，從此溶栓治療開始步入臨床的常規治療。多個相關的臨床試驗奠定了以重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)為代表的標準靜脈溶栓時代的到來。2008年ECASS Ⅲ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ)實驗證明了對于急性腦梗死發病3～4.5 h內的患者使用0.9 mg/kg，rt-PA靜脈溶栓治療的安全性及有效性[4]，這使得有更多急性缺血性腦卒中患者從該項治療中獲益。人尿激肽原酶是一種從健康男性尿液中提取的一種糖蛋白，臨床研究證實其具有改善微循環供血、抑制缺血-再灌注損傷的作用[5]。既往關于rt-PA與人尿激肽原酶聯用的臨床報道例數較少，本研究通過隨機、對照的研究方法，評價rt-PA與人尿激肽原酶聯用治療急性缺血性腦卒中療效的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取天津市環湖醫院神經內科2016年5～9月天津市環湖醫院神經內科收治的發病在4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者426例，隨機分為rt-PA靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療組(A組,207例)和僅接受rt-PA靜脈溶栓治療對照組(B組,219例)。2組患者性別比、年齡、既往病史、發病時初始NIHSS評分、既往用藥史、溶栓治療前實驗室檢查結果差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 靜脈溶栓患者入選標準及排除標準 本研究靜脈溶栓患者入選標準及排除標準均參考2015年美國心臟協會/卒中協會(AHA/ASA)急性缺血性卒中的早期治療指南[6]及2010中國急性缺血性卒中診治指南(中華醫學會神經病學分會[7]具體如下。

1.2.1 納入標準：①年齡18～80歲;②首次發病時間≤6h，再發卒中距前次發病時間≥3個月;③經CT檢查排除顱內出血，無早期大面積腦梗死影像學表現;④臨床考慮為缺血性卒中，并伴隨有言語功能、認知功能、運動功能等神經功能缺損，持續時間>1h;⑤美國國立衛生研究院卒中量表(NHISS評分)≥4分;⑥患者本人或授權委托人簽署治療知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1.2.2 排除標準：①臨床癥狀迅速好轉以及癥狀輕微；②既往存在顱內出血病史，或懷疑顱內出血(包括可疑蛛網膜下腔出血)；③2次降壓治療后血壓仍高于185/110mmHg；④治療前CT檢查發現出血、占位效應、水腫、腫瘤或動靜脈畸形；⑤既往14d內有過大手術和創傷；⑥已證實的消化系、泌尿系活動性內出血；⑦7d內進行不易壓迫止血部位動脈穿刺；⑧既往血液學異常以及其他原因的凝血和抗凝血疾病(凝血酶原時間>15s，國際標準化比率INR>1．4，部分凝血活酶時間>40s，血小板<100×109/L)；⑨正在應用抗凝藥或卒中發病前48h內應用肝素;⑩既往明確的心、肝、腎功能不全病史，嚴重的糖尿病;妊娠期;昏迷或嚴重的卒中癥狀，NHISS評分>25分;無法配合治療;合并嚴重的終末期疾病，治療的風險大于獲益;發病時間>4.5h。

1.3 方法 經過臨床和實驗室評估，符合靜脈溶栓的患者入院后常規吸氧、建立靜脈通道、化驗指血血糖、監測血壓、心率等生命體征指標。對于血糖≥11.1mmol/L的患者予以胰島素靜脈泵入降糖，將溶栓前血糖控制在7.8～10.3mmol/L；若患者收縮壓>185mmHg或舒張壓>110mmHg，靜脈應用烏拉地爾慢點降壓，血壓控制140～150/80～90mmHg；血氧飽和度維持在94%以上。血糖水平、血壓水平達標后，予以注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑(rt-Pa)凍干粉(愛通立,德國BoehringerIngelheim)按照0.9mg/kg(最大劑量90mg)靜脈溶栓治療。首先將總劑量10%在1min內靜脈推注，剩余90%劑量在1h內靜脈滴注完畢。溶栓過程中，如患者出現劇烈頭痛、惡心、嘔吐，嚴重心率失常，血壓急劇升高或降低，意識喪失，舌咽部嚴重水腫等癥狀，應立即停止溶栓治療，及時行顱腦CT、心電圖等相關檢查，以明確顱內病情變化。溶栓完畢后，A組患者予以人尿激肽原酶(凱力康,廣東天普)0.15PNA1次/d靜脈點滴，治療期間禁止使用ACEI類降壓藥物，B組患者在接受靜脈溶栓治療之后不接受人尿激肽原酶治療，僅接受缺血性腦卒中急性期常規治療。溶栓后24h及7d常規復查顱腦MRI、MRA、MR灌注檢查，對于無法行顱腦核磁檢查者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查。靜脈溶栓患者溶栓后24h根據影像學檢查結果若未見出血及滲血，予以清除氧自由基、改善腦循環代謝、抗動脈硬化、抗血小板聚集治療。

1.4 療效評價

1.4.1 卒中臨床癥狀評估： 采用NIHSS評分量表在患者最初就診時及治療后7d對患者神經功能缺損情況進行評估。治療后7dNIHSS評分下降4分認為治療有效[8]。發病3個月后進行隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)評分標準對患者90d的預后評分，0～2分定義為遠期預后良好，提示患者已經癥狀完全消失或者雖然有癥狀但是無明顯功能障礙；3～6分定義為遠期預后不良，提示患者存在中度、重度、嚴重殘疾或死亡[9]。所有的評估與檢查均由2位高級別的神經內科醫師進行。

1.4.2 實驗室血液學評估：在患者接受治療前及治療后7d收集血液樣本，完成VEGF及hs-CRP含量水平化驗。

1.4.3 影像學評估：治療后24h及7d常規復查顱腦MRI、MRA、MR灌注檢查，明確顱內梗死區域病變及局部灌注情況，對于無法行頭顱核磁檢查者行顱腦CT、CTA、CT灌注檢查。

1.4.4 不良事件的評估：觀察2組不良反應發生情況，包括顱內出血發生率、癥狀性顱內出血發生率、卒中相關的病死率及其他出血并發癥(如：牙齦出血、消化道出血、泌尿系出血、皮膚黏膜出血等)。參照歐洲急性卒中協作研究(EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy，ECASS)的標準，癥狀性顱內出血(symptomaticintracerebralhemorrhage，sICH))定義為CT發現可出血病灶導致臨床癥狀惡化(如意識障礙程度加重、肢體癱瘓的加重等)，且NIHSS評分增加≥4分。非癥狀性出血轉化(asymptomaticintracerebralhemorrhage，aICH)是指患者沒有明顯的臨床癥狀惡化的表現，僅僅是CT檢查發現腦組織出血性改變，或者是患者雖有臨床癥狀惡化但并無證據證明其與出血相關，NIHSS評分增加不超過4分[10]。見圖1、2。

圖1 癥狀性顱內出血患者CT圖像,箭頭處為左側基底節區血腫 圖2 非癥狀性顱內出血患者 CT圖像,箭頭處為左側基底節區點狀出血灶

2 結果

2.1 治療前后2組患者NIHSS評分比較 治療后24h，與治療前相比，A組及B組患者治療后24h、7dNIHSS評分較治療前均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，2組之間NIHSS評分比較，A組明顯優于B組。治療后7天，A組中治療有效的患者為154例(74.6%)，高于B組中134例(61.2%)，差異有統計學意義(χ2=2.387,P=0.017)。見表2。

2.2 治療前后2組患者遠期臨床預后情況 治療后3個月對所有患者進行隨訪，其中A組患者3個月mRS評分0～2分共計129例(62.5%)，B組126例(57.4%)，2組比較，差異有統計學意義(P=0.021)。

表2 2組治療前后NHISS評分 分

注：與靜脈溶栓前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

隨訪3個月A組病死率為0.48%(1例)，該患者患者均死于大面積腦梗死、腦疝。B組病死率為0.91%(2例)，1例患者死于大面積腦梗死、腦疝，1例患者死于呼吸、循環衰竭，差異無統計學意義(P=0.197)。見表3。

表3 治療前后2組患者遠期臨床預后情況 例(%)

2.3 治療前后VEGF及hs-CRP含量水平比較 治療前2組VEGF、hs-CRP含量測比較，差異無統計學意義(P>0.05)，2組治療后7d血清VEGF含量較之治療前有顯著上升，而且A組的VEGF測定值高于B組的測定值，治療后7dhs-CRP含量較之治療前有所下降，A組的hs-CRP測定值低于B組的測定值(P<0.05)。見表4。

組別VEGF(ng/L)治療前治療后hs-CRP(mmol/L)治療前治療后A組(n=207)146.55±49.73279.55±84.96*13.08±4.128.32±4.19*B組(n=219)147.29±48.92185.31±49.36*#14.29±4.6612.53±3.89*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2.4 2組患者不良反應的發生情況A組患者治療后7d內發生顱內出血的有1例，B組患者靜脈溶栓治療后7d內發生顱內出血的有3例，顱腦CT顯示均為梗死灶邊緣少量滲血或是梗死灶范圍內的小片狀出血灶，未引起臨床癥狀的明顯加重，為非癥狀性顱內出血，2組差異無統計學意義(P=0.087)。A組靜脈溶栓治療后出現牙齦出血62例，B組有76例，牙齦出血患者予以棉簽涂抹云南白藥、壓迫后均順利止血。A組患者靜脈溶栓治療后出現消化系出血的患者有2例，B組患者有1例，予以奧美拉唑抑酸、止血治療后好轉。2組患者中均未發生泌尿系出血。A組患者中有4例出現了一過性低血壓，但癥狀較為輕微，減慢人尿激肽原酶滴速后癥狀緩解。見表5。

表5 2組患者不良反應的發生情況 例(%)

3 討論

缺血性腦卒中是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，其致殘率高、復發率高、并發癥多，給患者及及社會帶來嚴重的經濟負擔[11]。在腦梗死發生早期，梗死區域腦細胞由于血供中斷而發生缺血，缺氧，細胞內出現嚴重的代謝功能紊亂，其最主要的表現便是代謝性酸中毒，細胞內同時出現顯著的鈣離子超載，致使氧自由基在細胞內累積，導致腦細胞出現不可逆的損傷，這即是腦梗死發生的病理生理學基礎[12]。有研究發現，當大動脈發生閉塞時，其供血區會發生極為嚴重的微循環障礙，局部微循環障礙使得氧自由基在局部迅速堆積，細胞內脂質、蛋白質及核酸受到損害，最終導致腦梗死瀑布效應的發生[13]。Jiang等[14]研究結果表明，對于急性期腦梗死患者，首先應盡早開通梗死區域內的責任血管，同時，開放側支循環、改善局部血流供應也是極為必要的。大量的臨床實驗均表明，對于缺血性腦卒中超早期患者，使用合適的靜脈溶栓藥物進行靜脈溶栓治療，能夠有效的使閉塞血管得到再通[15]。目前對于急性期缺血性腦卒中患者進行靜脈溶栓治療，主要選取的藥物是rt-PA，這種溶栓藥物已經通過了美國國家食品藥品監督管理局(FDA)的權威推薦[16]。rt-PA是一種特異性針對纖維蛋白原的靜脈溶栓藥物，該藥物能夠選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結合，兩者所形成的蛋白結合物與纖溶酶原具有極高的親和力，能夠有效使纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而達到溶解血栓的目的[17]。徐建華等[18]研究發現,靜脈溶栓時間窗內應用rt-PA靜脈溶栓治療，可顯著改善患者臨床預后。但是由于腦卒中患者所存在的個體化差異，使用rt-PA靜脈溶栓治療的臨床預后不盡相同。張佩蘭等[19]研究表明，超早期進行rt-PA靜脈溶栓治療，責任血管再通率為57.14%，這就提示仍有部分患者無法從該項治療中直接獲益。該研究同樣發現，即使靜脈溶栓治療后責任血管未能再通，但是由于rt-PA開放了部分微循環血管，一定程度上改善了腦梗死區域內的血流灌注，患者3個月時神經功能缺損仍可以得到顯著改善。Arboix等[20]研究結果同樣表明，建立良好的側支循環能夠在責任血管閉塞的情況下維持腦組織部分血流供應，從而改善患者的臨床癥狀。

人尿激肽酶原，是絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，它能夠將激肽原水解為激肽，進一步激活一氧化碳-cGMP和前列環素-cAMP信號傳導通路，能夠選擇性的擴張閉塞動脈，從而恢復微循環血供，使缺血腦組織重新得到血流供應，人尿激肽原酶同樣能夠影響葡萄糖代謝與轉運，使局部腦組織得到更多的糖類以維持細胞能量代謝[21]。VEGF是一種已被熟知的具有促進血管生成及分化的活性物質,研究發現外源性人尿激肽原酶可以促進VEGF表達增多，VEGF可以通過作用于NO通路以促進血管內皮的生成及成熟，進而促進新血管生成[22,23]。先前研究認為，急性缺血性腦卒中發生時,局部腦血容積(regioncerebralbloodvolume,rCBV)下降,局部腦血流量(regioncerebralbloodflow,rCBF)也減少,血流的平均通過時間(meantransittime,MTT)相應延長[24]。Li等[25]研究結果證實，由于人尿激肽原酶促進新的血管生成使得局部腦組織血流灌注情況改善，灌注核磁成像提示局部腦血容積(rCBV)升高,局部腦血流量rCBF)出現增多，血流的平均通過時間(MTT)縮短。Jiang等[14]研究結果表明，使用人尿激肽原酶聯合依達拉奉治療急性期腦梗死，患者NIHSS評分明顯降低，治療后有效率比例為89.66%，遠遠超過單用依達拉奉的有效率(62.07%)。

本研究結果顯示，rt-PA靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療，患者NIHSS評分均明顯降低，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，隨訪3個月發現，A組患者良好預后發生率為62.5%，高于對照組，證明rt-PA聯合人尿激肽原酶可顯著改善患者遠期臨床預后，這與陳捷等[26]的研究結果是基本一致的。A組治療后VEGF測定值明顯高于對照組的測定值，治療后7dhs-CRP含量較治療前有所下降。A組患者中雖然有低血壓事件的發生，但是癥狀均較為輕微，未導致患者死亡等嚴重不良事件。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓聯合人尿激肽原酶治療急性期腦梗死可以顯著改善患者預后，且不會增加不良事件發生率。rt-PA靜脈溶栓后聯合人尿激肽原酶治療對于急性期腦梗死治療是安全、有效的。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.016

300070 天津市，天津醫科大學(呂兆陽)；天津市環湖醫院神經內科(張佩蘭)

張佩蘭，300350 天津市環湖醫院神經內科；

R

A

1002-7386(2017)06-0860-05

2016-10-19)

E-mile：peilanzhang@sina.com