帕金森病運動并發癥治療進展

李成剛，李成國

(1.重慶市豐都縣人民醫院神經內科，重慶 豐都 408200；2.重慶市紅十字會醫院江北區人民醫院神經內科，重慶 江北 400020)

帕金森病運動并發癥治療進展

李成剛1，李成國2

(1.重慶市豐都縣人民醫院神經內科，重慶 豐都 408200；2.重慶市紅十字會醫院江北區人民醫院神經內科，重慶 江北 400020)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種進行性神經元變性疾病。隨著病程進展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現多種類型運動并發癥，主要包括劑末現象、異動癥、步態凍結、肌張力障礙；特別是疾病進展期的患者出現異動癥及肌張力障礙等并發癥時，臨床治療難度大。病程6～9年的PD患者中，41%～70%的患者存在運動并發癥。本文通過廣泛查閱國內外文獻，綜述目前處理PD運動并發癥的策略，為臨床醫師認識以及處理PD運動并發癥提供參考。

帕金森病；運動并發癥；異動癥；肌張力障礙；治療

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種進行性神經元變性疾病。隨著病程進展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現多種類型運動并發癥，特別是疾病進展期的患者出現異動癥及肌張力障礙等并發癥時，臨床治療難度大。病程6～9年的帕金森病患者中，41%～70%的患者存在運動并發癥[1]。該病最終可能導致患者生活質量顯著下降甚至引起殘疾，因此如何準確認識以及正確處理運動并發癥成為臨床焦點。本文通過廣泛查閱國內外文獻，綜述目前處理帕金森病運動并發癥的策略，為臨床醫師認識以及處理帕金森病運動并發癥提供參考。

1 劑末現象

1.1 劑末現象的定義以及特征

劑末現象是指在下一次既定給藥以前，帕金森病的癥狀再度出現。更準確地說，劑末現象與PD患者焦慮以及抑郁等非運動癥狀亦相關[2]。

1.2 劑末現象的原因

劑末現象可以表現為急性或者慢性癥狀，除了突觸前多巴胺能神經元變性導致紋狀體系統多巴胺的水平下降以外，紋狀體系統突觸后膜的改變也是原因之一[2]。Olanow等經多元回歸分析發現起病年齡小，使用左旋多巴的劑量，北美居住，女性，啟動藥物治療前的統一帕金森病量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS)第三部分評分以及第二部分評分高等均是劑末現象發生的預測指標[3]。

1.3 劑末現象的處理

臨床上往往會采取增加給藥次數或換用多巴胺能激動劑。亦可調整飲食，在服藥期間減少蛋白質的攝入可以改善左旋多巴的吸收，讓部分患者病情緩解[4]。左旋多巴的調整策略，涉及到增加給藥次數或者增加單次給藥劑量。因為峰濃度以及谷濃度的變化差異，增加給藥次數療效難以預測；然而增加單次給藥劑量可能會引起峰濃度升高進而引起異動癥風險顯著升高[4]。長期以來人們一直在尋找新的可以提供持續、穩定的左旋多巴血藥濃度的途徑。

1.3.1 卡比多巴左旋多巴控釋片-息寧 該藥是特別針對劑末現象研發的抗帕金森病藥物，與常規釋放型多巴制劑相比較其療效顯著，但是亦有研究認為沒有顯著優勢。研究普遍認為患者對息寧與常規釋放方式藥物的耐受性是相當的,控釋片對于夜間發生運動障礙的患者更有效。息寧用于PD患者臨床研究結果迥異，原因可能與PD患者病情嚴重程度以及使用藥物的總體劑量有關。如果參與臨床試驗的患者處于疾病的不同階段、藥物使用劑量差別迥異就更容易得到不同的結論。

1.3.2 Rytary 該藥是一種長時程釋放的卡比多巴-左旋多巴復方制劑，有報道稱該藥可以平均每日減少患者1.2小時“關”的時間，這種藥物因為含有特殊的核心，可以儲存藥物以不同的速度釋放藥物，這與傳統的崩解片相比工藝上顯著不同[5]，該藥是在2015年1月上市用于治療PD的。Nausieda 等采用開放式臨床研究，納入560位PD患者，其中450位患者初始治療采用常規多巴制劑，110位患者服用恩他卡朋，上述560位患者均換用為Rytary治療，結果發現該藥安全性高，該藥會顯著改善劑末現象，而且不會增加異動癥等副作用發生，最常見的不良反應是惡心，發生率在5.3%～7.3%[6]。

1.3.3 Duopa 在Rytary上市的同時美國食品藥品管理局(FDA)批準的另一個藥物Duopa，用于治療晚期PD患者癥狀波動，該藥是卡比多巴-左旋多巴混懸液，經皮胃空腸造瘺置管以混懸液形式直接進入小腸，該藥可以使PD患者每日平均“關” 的時間減少1.9 h。美國AbbVie公司于2015年1月12日發布了FDA頒布的Duopa上市許可證。

1.3.4 阿樸嗎啡 長期服用卡比多巴-左旋多巴的進展期PD患者往往會涉及到使用輔助治療措施來處理療效減退現象，主要包括兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase inhibitor,COMTI)以及單胺氧化酶β抑制劑(monoamine oxidase type B inhibitor,MAOβI)。在使用卡比多巴及左旋多巴制劑的基礎上加用COMTI或者MAOβI時候就很容易誘發異動癥，這個時候必須減少多巴制劑的劑量。PD患者急性發作“關”的癥狀時候，可以采取皮下注射阿樸嗎啡處理。阿樸嗎啡主要用于進展期PD患者在常用治療措施已經充分使用下，仍然發作“關”癥狀時候。三甲氧苯酰胺建議作為PD患者術前用藥，以減少阿樸嗎啡導致的嚴重嘔吐、惡心等副作用。

2 卡比多巴-左旋多巴延遲反應或者無反應

PD患者可能會經歷使用卡比多巴及左旋多巴制劑無反應或延遲反應階段，有研究指出該現象可能是由于胃排空延遲導致吸收障礙以及受體代謝異常[5]。處理辦法主要是促進胃排空或者減少藥物在胃內的分解釋放[7]。具體策略，包括在進食左旋多巴制劑時減少蛋白質的攝入，或者改用口腔崩解片。部分患者對卡比多巴以及左旋多巴制劑無反應或者延遲反應，可能需要采取皮下注射阿樸嗎啡。

3 步態凍結

3.1 步態凍結的特征

[7][8]譚恩美：《灶神之妻》，張德明、張德強譯，杭州：浙江文藝出版社，1999年，第26、48頁。

3.1.1 步態凍結的定義 處于疾病進展期的PD患者，即使在規律服藥治療的情況下出現突然無法移動或者感覺粘于地板上。約60%的晚期PD患者會發生步態凍結，而且男性較女性多見，以肌張力增高為主的PD患者較以震顫為主要癥狀的PD患者更容易發生。步態凍結一旦出現，強烈提示該患者很容易發生跌倒、骨折[8]。容易誘發步態凍結的常見情況包括焦慮和行走障礙。步態凍結往往在患者轉身、上臺階、過馬路，工作繁重，空間受限等情況下發生。

3.1.2 步態凍結病因 步態凍結的病理生理學機制不清，影像學研究提示與右側大腦半球頂葉外側面運動前區回路異常以及藍斑變性繼發去甲腎上腺素丟失有關。Peterson 等[42]采用功能核磁共振研究發現FOG陽性與FOG陰性的PD患者比較存在顯著差別。在不同步態狀態下采集PD患者血氧依耐性核磁共振信號進行研究。觀察組以及對照組分別進行簡單以及復查運動時候其β加權量前后均沒有出現顯著變化。但是，FOG陽性與FOG陰性的患者比較發現，前者右側蒼白球β權重顯著低于后者。FOG陽性患者右側大腦半球輔助運動區域以及中腦運動區亦存在β權重顯著下降。

3.2 步態凍結的處理

3.2.1 單胺氧化酶β抑制劑 目前很有限的資料顯示多巴胺能替代劑可以提高PD患者“開”的時間窗，提高療效[9-10]。雖然這些藥物在改善PD患者步態方面效果較差，單胺氧化酶β抑制劑-司來吉蘭在減少早期以及進展期PD患者發生步態凍結癥狀方面效果顯著[11]。另外雷沙吉蘭對于步態凍結亦有顯著療效[11]。在LARGO-PRESTO試驗中，研究發現，雷沙吉蘭可以顯著改善進展期PD患者UPDRS評分，特別是改善姿勢不穩、步態障礙、起步困難等情況[12]。

3.2.2 替代治療 比如使用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑阿托莫西汀,肉毒毒素，哌甲酯等目前沒有研究資料證實可以用于步態凍結。當前阿托莫西汀建議用于PD患者注意力缺失以及激越癥狀[13]，但因為該藥增強了去甲腎上腺素能活動，Jankovic等研究發現該藥與安慰劑比較并不能顯著改善PD患者步態障礙以及平衡評分[14]。注射肉毒毒素同樣是沒有顯著效果的，比如Wieler 團隊選取12個患有步態凍結癥狀的PD患者，予以注射肉毒毒素，結果并沒有發現有效[15]。Giladi采取前瞻性研究，選取10位存在步態凍結并發癥的PD患者，經腓腸肌肌肉注射肉毒毒素，經過12周隨訪發現，癥狀改善平均時間窗僅僅6周。Fernandez團隊進行了類似的研究，采取雙盲、安慰劑對照研究方式，結果并沒有發現腓腸肌肌肉注射肉毒毒素有效。

3.2.3 腦深部電刺激 目前已有腦深部電刺激(deep-brain stimulation，DBS)治療步態凍結的研究[10,16]。研究發現，經丘腦底核，雙側60 Hz低頻刺激，可以持續改善步態凍結癥狀6周以上[17]。DBS以60Hz刺激丘腦底核可以顯著改善步態同時改善吞咽困難、言語困難癥狀[18]。

3.2.4 其他輔助措施 單純依靠調整藥物來處理步態凍結效果非常有限，往往需要全面的護理，輔助運動設備等。臨床上發現采用越過障礙物、拉響警報、伴奏音樂行走等刺激可以改善“凍結” 癥狀[10,16]。2015年6月26日以色列特拉夫大學宣布取得重大進步，智能手機APP可以預防PD患者發生步態凍結風險。

4 異動癥

4.1 異動癥的定義以及分型

異動癥的定義：各種發生在左旋多巴直接作用下的不自主運動。PD患者在接受左旋多巴治療3至6年期間容易發生異動癥，約30%～80%的患者受累，可以表現為偏側、全面性、甚至出現手足徐動、眼球旋轉等固定部位的奇特癥狀[19-21]。異動癥往往首先累及下肢，隨后波及上肢，軀干，頭頸部，呼吸肌，發聲肌等，小部分患者在首次使用多巴制劑即出現，大部分患者往往在使用多巴制劑數年才發生。部分患者因為運動癥狀改善，對于出現輕微的異動癥可以耐受，然而很多患者因為異動癥狀嚴重難以承受[21-22]。異動癥分兩型，包括峰濃度型、雙相型。

4.2 異動癥的發生機制

峰濃度型異動癥主要與血漿左旋多巴濃度過高有關，主要表現為累及上肢、軀干以及頸部的舞蹈樣運動。雙相型異動癥主要發生在左旋多巴治療起始以及藥效快結束時，主因血漿左旋多巴濃度波動太大。雙相異動癥主要發生于行走時候，往往與凍結癥狀伴行[22-23]。一項納入109位PD患者的回顧性研究顯示，PD患者發病年齡與發生異動癥之間有顯著關聯，在使用卡比多巴-左旋多巴治療5年后，40～49歲起病的PD患者發生異動癥的風險是70%，70～79歲起病患者發生異動癥的風險是24%[24]。其他與異動癥相關的危險因素包括基因、女性、PD病情嚴重程度。左旋多巴誘發異動癥的病理生理機制非常復雜，各種運動并發癥可以起源于大腦不同的部位。左旋多巴誘發異動癥主要與黑質紋狀體通路多巴胺能損耗有關，與心跳刺激相關的感受器，紋狀體信號傳導改變，異常突觸引起的電回路改變均有關[25-26]。另有研究認為非多巴胺能系統，比如谷氨酸能、阿片類物質，5-羥色胺系統等均與異動癥有關。左旋多巴相關性異動癥可由PD患者藥物治療方案的調整而誘發，包括增加卡左多巴左旋多巴劑量或增加多巴胺受體激動劑或者增加左旋多巴增效劑。嚴重的異動癥可能會導致橫紋肌溶解、脫水，甚至生命危險[25-26]。Utsumi等研究指出，與卡比多巴-左旋多巴比較，選用多巴胺能激動劑啟動PD患者治療可以延遲異動癥的發生[27]。

4.3 異動癥的處理

目前有多種辦法可以處理異動癥。包括調整現用的藥物方案，添加輔助藥物，DBS治療等。早期的干預措施，可以選擇降低現用左旋多巴的劑量，或者停藥，或者使用左旋多巴增效劑，比如恩托卡朋。一般來說，如果減少了多巴制劑的劑量，是很有必要添加多巴胺能激動劑或者其他輔助治療藥物的。

4.3.1 普拉索克 隨機對照試驗CALM-PD (普拉索克與左旋多巴)用于帕金森病患者初始治療，經過隨訪6年發現，普拉索克較左旋多巴顯著降低PD患者發生異動癥的風險(前者發生率20.4%，后者發生率36.8%)，但是兩種藥物在患者致殘率以及疼痛并發癥方面沒有顯著差別[28,31]。

4.3.2 左旋多巴-卡比多巴混懸液 Olanow 團隊研究發現，經小腸持續滴注左旋多巴-卡比多巴混懸液12周，較口服左旋多巴-卡比多巴顯著提高帕金森病患者癥狀改善的時間[30]。關于左旋多巴-卡比多巴混懸液安全性以及有效性方面，Zibetti 等人采用前瞻性研究，發現59例并發異動癥7年的PD患者，經過治療后與基線比較，異動癥發作時間從每日1.7 h減少到1.2 h，異動癥導致的殘疾從1 h縮短到0.5 h[31]。雖然持續空腸輸注左旋多巴-卡比多巴混懸液已經被證實可以減少異動癥的發生，改善癥狀波動但是這畢竟涉及到消化道手術，存在一定禁忌癥。

4.3.3 阿撲嗎啡 Colzi等人在皮下注射阿撲嗎啡治療異動癥研究中，隨訪最短期間2.7年，結果發現阿撲嗎啡可以使異動癥嚴重程度平均減少65%，同時減少85%異動癥發作頻率以及持續時間。Katzenschlager等經前瞻性研究6個月，發現皮下持續注射阿樸嗎啡75.2 mg/d，可以顯著減少異動癥發生[32]。但是也有研究認為皮下持續注射阿樸嗎啡可以改善PD患者運動評分，卻一樣可能誘發異動癥。以上研究提示阿樸嗎啡僅僅可以減少部分PD患者發生異動癥的風險，由于患者的耐受性以及該藥引起精神癥狀副作用，限制了該藥的使用。

4.3.4 N甲基D門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA) 受體拮抗劑 既往研究發現谷氨酸NMDA受體通路在異動癥發生中產生了作用，目前已有研究認為NMDA 受體拮抗劑金剛烷胺可以顯著改善異動癥。Wolf研究團隊采用雙盲、安慰劑對照研究發現，使用金剛烷胺一年以上，可以持續顯著改善異動癥。該研究隨訪3周發現異動癥患者在使用金剛烷胺后其UPDRS評分從3.06提高到了4.28(P= 0.02)[33]。另外AMANDYSK 試驗，采取與Wolf研究團隊類似方法，進行3個月的試驗，發現，如果換用安慰劑治療異動癥，則該組患者UPDRS評分會更加顯著的惡化，而持續使用金剛烷胺可以更顯著的改善異動癥。此外，Ory-Magne等還發現，如果中斷金剛烷胺的治療，平均7 d左右患者異動癥再度惡化[34]。監測金剛烷胺，根據患者的腎功能調整用量非常重要，當然老年患者更應當重視。該藥引起中樞神經系統副作用主要表現為幻覺、頭暈，另外可以引起角膜水腫故應當注意監測患者視力。美金剛用于異動癥治療的研究也有報道，遺憾的是結果迥異。瑞典有研究認為，大約2/3的伴癡呆的帕金森病患者服用美金剛會獲益。因此，美金剛是否對異動癥有效，目前仍然需要更多的權威研究驗證。利魯唑，該藥用于肌萎縮側索硬化癥有效，在治療PD患者異動癥方面沒有顯著療效。

4.3.5 其他措施 其他用于異動癥的措施，包括使用非典型抗精神病藥物氯氮平，抗癲癇藥物左乙拉西坦。Durif 研究團隊，采用安慰劑對照，雙盲，平行組研究，觀察了50例異動癥患者使用氯氮平治療的效果，隨訪時間10周，結果發現氯氮平組“開”癥狀持續的時間顯著減少。這里面的機制非常復雜，目前沒有闡明，估計與多巴胺、五羥色胺系統有關聯[35]。氯氮平可以引起非常罕見但是卻非常嚴重的血液惡液質副作用，備受關注[36]。左乙拉西坦用于治療異動癥的結果迥異。另有研究發現腺苷酸A2受體在異動癥患者血液中的濃度顯著上升，故有學者進一步研究了使用腺苷酸A2受體拮抗劑治療異動癥。研究發現腺苷酸A2受體拮抗劑伊曲茶堿可以減少PD患者發生“關”癥狀的時間，而不會增加異動癥的發生[36-37]。美國默克公司于2013年5月23日宣布腺苷酸A2受體激動劑Preladenant的三期臨床試驗失敗。

目前有多種用于異動癥治療的外科手術，其中DBS治療是嚴重的癥狀波動伴有異動癥的PD患者可以選擇的治療策略[37-39]。

5 肌張力障礙

5.1 肌張力障礙的定義以及病因

在病程更進一步的PD患者中，肌張力障礙是另一種常見的并發癥，主要表現為一種不自主的持續的肌肉收縮引起扭轉運動。這種異常運動，可以看做是劑末現象的另一種表現，可以伴有固定的，較痛苦的異常姿勢；雖然這種癥狀可以發生于任何時間，但是最常見于清晨起床時候。大約40%的PD患者會會經歷清晨痛苦的肌張力障礙癥狀，這是繼肌張力增高、運動障礙之后的嚴重并發癥，研究認為主要與多巴胺能刺激減少，氧化應激損傷有關[39]。

5.2 肌張力障礙處理

肌張力障礙臨床上很難處理，如果是劑末現象引起則通過調整多巴制劑用藥方案可能有一定效果。有小樣本研究認為，使用左旋多巴控釋片可以改善清晨肌張力障礙。其他包括使用肌松劑、肉毒毒素、DBS治療等[39-41]。肌張力障礙一旦出現，患者往往伴有很多嚴重并發癥，比如由于喉部肌肉痙攣導致窒息感；脊柱后凸，肺容量減少的固定姿勢。這些癥狀一旦出現治療非常困難，可能會涉及到姿勢訓練，呼吸療法，喉部肌肉注射投毒毒素；更嚴重的患者需要呼吸機支持治療，氣管切開等等。

6 結論

目前研究認為帕金森病運動并發癥的發生可能是對紋狀體突觸后膜多巴胺受體的脈沖樣刺激和疾病進展兩方面共同作用的結果，而前者可能是主導。因此避免對紋狀體的非生理性脈沖樣刺激是預防或降低運動并發癥發生的關鍵。運動并發癥是帕金森病非常重要的組成部分，主要包括劑末現象、卡左多巴-左旋多巴無反應或者延遲反應、異動癥、步態凍結、肌張力障礙。劑末現象的處理主要包括增加給藥次數或者增加給藥量；而促進胃排空，抑制藥物在胃中的分解，增加藥物在十二指腸的吸收是處理卡左多巴-左旋多巴無反應或者延遲反應的主要措施；對于步態凍結，使用多巴胺能替代劑治療的研究資料有限；對于異動癥的處理，主要包括調整藥物，使用DBS治療，其他的措施尚需要更多的研究進一步明確。如果肌張力障礙主要發生于清晨劑末時刻，可以經調整多巴制劑的給藥方案得到改善。

總之，帕金森病運動并發癥預防重于治療，早期PD的治療必須考慮初始治療的長期效果，必須選擇一種能降低或至少推遲最終發生運動并發癥風險的方案，選擇多巴胺受體激動劑作為PD患者初始治療似乎較左旋多巴更合理。

[1] 劉振國．帕金森病運動并發癥的認識與處理[J]．臨床內科雜志，2011，28(12)：800-803．

[2] Bouwmans AE,Weber W.Neurologists’ diagnostic accuracy of depression and cognitive problems in patients with parkinsonism[J].BMC Neurol，2012，12：37.

[3] Warren Olanow CW,Kieburtz K,Rascol O,etal.Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease[J],Mov Disord，2013，28(8)：1064-1071.

[4] Cereda E,Barichella M,Pedrolli C,etal.Low-protein and protein-redistribution diets for Parkinson’s disease patients with motor fluctuations:a systematic review[J].Mov Disord，2010 ，25(13)：2021-2034.

[5] Hauser RA,Hsu A,Kell S,etal.Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations：a phase 3 randomised,double-blind trial[J].Lancet Neurol，2013，12(4)：346-356.

[6] Nausieda PA,Hsu A,Elmer L,etal.Conversion to IPX066 from Standard Levodopa Formulations in Advanced Parkinson’s Disease:Experience in Clinical Trials[J] .Parkinsons Dis，2015，5(4)：837-845.

[7] Antonini A,Odin P,Opiano L,etal.Effect and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson’s disease:a retrospective multicenter outcome assessment in patient routine care[J] .Neural Transm，2013，120(11)：1553-1558.

[8] Okuma Y.Freezing of gait and falls in Parkinson’s disease[J].Parkinsons Dis，2014，4(2)：255-260.

[9] Peterson DS,Pickett KA,Duncan R,etal.Gait-related brain activity in people with Parkinson disease with freezing of gait[J].PLoS One，2014，9(3)：e90634.

[10]Walton CC,Shine JM,Mowszowski L,etal.Freezing of gait in Parkinson’s disease:current treatments and the potential role for cognitive training[J].Restor Neurol Neurosci，2014，32(3)：411-422.

[11]Giladi N.Medical treatment of freezing of gait[J].Move Disord,2008，23(suppl 2)：S482-S488.

[12]Rascol O,Brooks DJ,Melamed E,etal.Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO,Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily study):a randomised,double-blind,parallel-group trial[J].Lancet，2005，365(9463)：947-954.

[13]Linda A.Wietecha,David W.etal.Atomoxetine Treatment in Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder[J].Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology，2009，19(6)：719-730.

[14]Jankovic J.Atomoxetine for freezing of gait in Parkinson disease[J].Neurol Sci，2009，284(1-2)：177-178.

[15]Wieler M,Camicioli R,Jones CA,etal.Botulinum toxin injections do not improve freezing of gait in Parkinson disease[J]，Neurology，2005，65(4)：626-628.

[16]Thanvi B,Treadwell SD.Freezing of gait in older people:associated conditions,clinical aspects,assessment,and treatment[J].Postgrad Med ，2010，86(1018)：472-477.

[17]Xie T,Vigil J,MacCracken E,etal.Low-frequency stimulation of STN-DBS reduces aspiration and freezing of gait in patients with PD[J].Neurology，2015，84(4)：415-420.

[18]Baizabal-Carvallo JF,Alonso-Juarez M.Low-frequency deep brain stimulation for movement disorders[J].Parkinsonism Relat Disord，2016，31：14-22.

[19]Calabresi P,Di Filippo M,Ghiglieri V,etal.Levodopa-induced dyskinesias in patients with Parkinson’s disease:filling the bench-to-bedside gap[J].Lancet Neurol,，2010，9(11)：1106-1117.

[20]Batla A,Stamelou M,Mencacci N,etal.Ropinirole monotherapy induced severe reversible dyskinesias in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2013，28(8)：1159-1160.

[21]Hong JY,Oh JS,Lee I,etal.Presynaptic dopamine depletion predicts levodopa-induced dyskinesia in de novo Parkinson disease[J].Neurology，2014，82(18)：1597-1604.

[22]Guridi J,González-Redondo R,Obeso JA.Clinical features,pathophysiology,and treatment of levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease[J].Parkinsons Dis，2012，2012：943159.

[23]Tambasco N,Simoni S,Marsili E,etal.Clinical aspects and management of levodopa-induced dyskinesia[J].Parkinsons Dis，2012，2012：745947.

[24]Ku S,Glass GA.Age of Parkinson’s disease onset as a predictor for the development of dyskinesia[J].Mov Disord，2010，25(9)：1177-1182.

[25]Lewitt PA.Relief of parkinsonism and dyskinesia:one and the same dopaminergic mechanism [J].Neurology，2010，74(15)：1169-1170.

[26]Loonen AJ,Ivanova SA.New insights into the mechanism of drug-induced dyskinesia[J].CNS Spectr，2013，18(1)：15-20.

[27]Utsumi H,Okuma Y,Kano O,etal.Evaluation of the efficacy of pramipexole for treating levodopa-induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease[J].Intern Med，2013，52(3)：325-332.

[28]Constantinescu R,Romer M,McDermott MP,etal.Impact of pramipexole on the onset of levodopa-related dyskinesias[J].Mov Disord，2007，22(9)：1317-1319.

[29]Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators.Long-term effect of initiating pramipexole versus levodopa in early Parkinson disease[J].Arch Neurol，2009，66(5)：563-570.

[30]Olanow CW,Kieburtz K,Odin P,etal.Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease:a randomised,controlled,double-blind,double-dummy study[J].Lancet Neurol，2014，13(2)：141-149.

[31]Zibetti M,Merola A,Artusi CA,etal.Levodopa/carbidopa intestinal gel infusion in advanced Parksinson’s disease:a 7-year experience[J].Eur J Neurol，2014，21(2)：312-318.

[32]Katzenschlager R,Huges A,Evans A,etal.Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease:a prospective study using single-dose challenges[J].Mov Disord，2005，20(2)：151-157.

[33]Wolf E,Seppi K,Katzenschlager R,etal.Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2010，25(10)：1357-1363.

[34]Ory-Magne F,Corvol JC,Azulay JP,etal.Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson’s disease:the AMANDYSK trial[J].Neurology，2014，82(4)：300-307.

[35]Durif F,Debilly B,Galitzky M,etal.Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease:a double-blind,placebo-controlled study[J].Neurology，2004，62(3)：381-388.

[36]Gottwald MD,Aminoff MJ.Therapies for dopaminergic-induced dyskinesias in Parkinson disease[J].Ann Neurol，2011，69(6)：919-927.

[37]Stacy M,Galbreath A.Optimizing long-term therapy for Parkinson disease:options for treatment-associated dyskinesia[J].Clin Neuropharmacol，2008，31(2)：120-125.

[38]Merola A,Zibetti M,Artusi CA,etal.80 Hz versus 130 Hz sub-thalamic nucleus deep brain stimulation:effects on involuntary movements[J].Parkinsonism Relat Disord，2013，19(4)：453-456.

[39]Müller T.Motor complications,levodopa metabolism,and progression of Parkinson’s disease[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011，7(7)：847-855.

[40]Schjerling L,Hjermind LE,Jespersen B.A randomized double-blind crossover trial comparing subthalamic and pallidal deep brain stimulation for dystonia[J].Neurosurg，2013，119(6)：1537-1545.

[41]Jankovic J.Medical treatment of dystonia[J].Mov Disord，2013，28(7)：1001-1012.

[42]Peterson DS,Pickett KA,Duncan R,etal.Gait-related brain activity in people with Parkinson disease with freezing of gait[J].PLoS One,2014,9(3):e90634.

(學術編輯：馬英)

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Progress on treatment of Parkinson’s disease and its motor complications

LI Cheng-gang1,LI Cheng-guo2

(1.NeurologyDepartment,FengduPeople’sHospital,Fengdu408200;2.NeurologyDepartment,ChongqingRedCrossHostipal,JiangbeiDistrictPeople’sHostipal,Jiangbei400020,Chongqing,China)

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neuron degeneration disease,the patient’s response to pharmacotherapy decreases as time goes by,resulting in various motor complications,mainly includes wearing-off、freezing of gait(FOG),dyskinesia,dystonia.The occurrence of motor complications is a key component of PD and presents a clinical challenge to practitioners.Especially the occurrence of dyskinesia and dystonia in patients with advanced disease further complicates clinical management.The prevalence of movement problems,is reported to be as high as 41% to 70% in PD patients after six to nine years of treatment.This article makes a review about the way to deal with motor complications through reading literature in detail,so as to provide reference for clinicians understanding and dealing with motor complications.

Parkinson’s disease(PD)；Motor complication；Dyskinesia；Dystonia；Therapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.045

2017-02-13

李成剛(1982-)，男，碩士，主治醫師。E-mail:115092819@qq.com

李成國，E-mail:906441460@qq.com

時間：2017-8-15 11∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.090.html

1005-3697(2017)-04-0643-06

R742.5

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