乳腺癌與Bcl-2、Caspase-3的相關(guān)性研究與應(yīng)用

劉斌，游金輝

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000)

乳腺癌與Bcl-2、Caspase-3的相關(guān)性研究與應(yīng)用

劉斌，游金輝

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。近年來細(xì)胞凋亡在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用得到許多關(guān)注。Bcl-2是細(xì)胞凋亡抑制基因，可以抑制細(xì)胞的凋亡過程，使細(xì)胞壽命延長(zhǎng)；Caspase-3是細(xì)胞凋亡過程中最重要的凋亡執(zhí)行者和中心分子，可對(duì)多種底物蛋白進(jìn)行降解，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，但兩者在乳腺癌中的表達(dá)存在差異，與乳腺癌的臨床病理學(xué)特征及患者預(yù)后間的相關(guān)性仍有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步明確。

乳腺癌；細(xì)胞凋亡；Bcl-2；Caspase-3

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于乳腺腺上皮組織，每年約有54萬人死于乳腺癌，癌癥死亡原因位居第六。現(xiàn)階段中國(guó)城鄉(xiāng)女性乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，據(jù)2013年統(tǒng)計(jì)顯示，其年發(fā)病率分別為18.5萬、9.4萬例[1]。乳腺癌的發(fā)病率現(xiàn)已超過宮頸癌躍居第一位，中國(guó)每年乳腺癌新發(fā)數(shù)量占全世界的12.2%[2]。現(xiàn)階段，多數(shù)研究認(rèn)為乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合、多步驟漸進(jìn)的結(jié)果。通過對(duì)分子生物學(xué)的深入研究，細(xì)胞凋亡，即程序性死亡引起了學(xué)者的關(guān)注。正常乳腺組織細(xì)胞的增殖與凋亡是動(dòng)態(tài)平衡的，因此乳腺癌的發(fā)病不僅與細(xì)胞增殖的失控有關(guān)，也與細(xì)胞凋亡的相關(guān)因素密切相關(guān)，同時(shí)細(xì)胞的增殖與凋亡狀況也是臨床上乳腺癌后期治療的依據(jù)之一。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)于細(xì)胞凋亡因子與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的研究已有較多報(bào)道，主要集中于Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌發(fā)病機(jī)制的研究。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與兩者信號(hào)通路調(diào)節(jié)間的關(guān)系尚存在疑點(diǎn)，就兩者在乳腺癌組織中的表達(dá)情況，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Bcl-2在乳腺癌中呈現(xiàn)高表達(dá)，而Caspase-3的表達(dá)情況尚存在爭(zhēng)議，兩者對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)估也存在爭(zhēng)論。現(xiàn)就乳腺癌與Bcl-2、Caspase-3相關(guān)性研究進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 Bcl-2、Caspase-3的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Bcl-2的結(jié)構(gòu)與功能

Bcl-2基因(B細(xì)胞淋巴瘤/白血病基因-2)，是調(diào)控細(xì)胞凋亡的重要基因，最早作為人類濾泡性淋巴瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。1985年Tsujimoto等[3]首先用18號(hào)染色體特異性的DNA探針從濾泡性非霍奇金B(yǎng)淋巴瘤的染色體中分離獲得Bcl-2基因，該基因定位于染色體18q21上，全長(zhǎng)約230 kb。Bcl-2家族蛋白作為凋亡的重要調(diào)節(jié)因子，具有雙重的身份，不僅可以抑制細(xì)胞凋亡，還可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2蛋白作為抑制細(xì)胞凋亡的代表，主要由239個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為26 KD，定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核周膜，在多種細(xì)胞的激活和發(fā)育過程中發(fā)揮著作用，在多種人體組織細(xì)胞中有表達(dá)，如造血細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等。文獻(xiàn)報(bào)道[4-5]，Bcl-2蛋白參與抗凋亡通路的信號(hào)傳導(dǎo)的方式有：(1)Bcl-2的過度表達(dá)，減少氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)氧化物的形成，通過影響細(xì)胞的氧化還原電位來抑制凋亡；(2)Bcl-2蛋白可能是線粒體PT孔道的組成成份，能封閉Bax形成孔道的活性，使促進(jìn)凋亡的一些蛋白質(zhì)如細(xì)胞色素c、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)不能自由釋放；(3)Bcl-2可以抑制細(xì)胞色素c的釋放，從而導(dǎo)致上游Caspase蛋白酶活化障礙，阻止Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止細(xì)胞凋亡；(4)Bcl-2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能引起鈣離子濃度的變化，從而激活內(nèi)源性內(nèi)切酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，影響細(xì)胞核的凋亡。可見，Bcl-2蛋白是繼癌基因和抑癌基因后的第三類基因，即凋亡抑制基因，可以通過抑制細(xì)胞的凋亡過程，引起細(xì)胞永生化，參與腫瘤的形成與發(fā)展。

1.2 Caspase-3的結(jié)構(gòu)與功能

天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)，是近年來Caspase家族中最重要的凋亡因子之一，在多種組織中均有表達(dá)，如淋巴結(jié)、骨髓、上皮等組織，在惡性腫瘤組織中呈差異性表達(dá)。在Caspase家族成員中，Caspase-3處于凋亡反應(yīng)的下游，是多種凋亡信號(hào)的聚集點(diǎn)，它的活化是凋亡進(jìn)入不可逆階段的標(biāo)志[6]。Caspase-3一般以非活化形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，在多種凋亡信號(hào)刺激下被激活，作為細(xì)胞凋亡的重要執(zhí)行者，可降解多種蛋白，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。Caspase-3的活化途徑為[7]：經(jīng)細(xì)胞表面膜受體如Fas、TNFR1等活化；另一條途徑是死亡刺激因子作用于線粒體，引起后者釋放細(xì)胞色素c，進(jìn)而活化Caspase-3。Caspase-3還可以通過對(duì)某些底物蛋白質(zhì)進(jìn)行切割而引起細(xì)胞周期阻滯，破壞細(xì)胞的平衡狀態(tài)及修復(fù)機(jī)制，使維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的物質(zhì)解體，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]。

2 Bcl-2、Caspase-3與乳腺癌

2.1 Bcl-2與乳腺癌

Bcl-2作為抗凋亡作用的主要蛋白，在正常乳腺導(dǎo)管上皮中呈弱陽(yáng)性，但其在乳腺癌組織中的表達(dá)率相較于癌旁組織、良性組織及正常組織較高[9]。李美玲[7]應(yīng)用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化酶(S-P)免疫組化法，檢測(cè)Bcl-2在10例正常乳腺組織、10例乳腺不典型增生組織及56例乳腺癌組織中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Bcl-2在正常乳腺組織、乳腺不典型增生組織中表達(dá)的陽(yáng)性率(分別為10%、40%)均低于乳腺癌組織(62.5%)；Bcl-2的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，與年齡、腫塊大小、臨床TMN分期均無關(guān)。有研究[10]指出，在乳腺的癌變過程中，Bcl-2蛋白的表達(dá)逐漸增高，說明其在乳腺的癌變過程中發(fā)揮重要作用。部份學(xué)者探討了Bcl-2的表達(dá)與乳腺癌多種臨床病理學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系。黃信等[11]通過對(duì)124例乳腺癌進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)與腫瘤大小、脈管癌栓、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、ER與PR表達(dá)有關(guān)，同樣得出Bcl-2在乳腺癌組織中呈高表達(dá)，陽(yáng)性率為68.5%(85/124)。Ruibal等[12]以72例非激素依賴型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為研究對(duì)象，得出Bcl-2(+)的患者其腋窩淋巴結(jié)更易受累且預(yù)后較差，但是在組織學(xué)分級(jí)為III級(jí)時(shí)，Bcl-2(-)患者腫瘤的增殖活性要強(qiáng)于Bcl-2(+)患者。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，不同分子亞型的乳腺癌Bcl-2的表達(dá)不同，HER-2過表達(dá)型和三陰型癌組織Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)率均低于Luminmal A型和Luminal B型，該結(jié)論也間接說明Bcl-2與ER、PR表達(dá)呈正相關(guān)。

由于Bcl-2與乳腺癌臨床病理因素之間的關(guān)系，Bcl-2常常被用于評(píng)估乳腺癌患者的預(yù)后情況。然而，Bcl-2的表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系存在差異。Bcl-2高表達(dá)的慢性淋巴細(xì)胞白血病、胃癌、胰腺癌患者，其預(yù)后往往較差；相反，乳腺癌中Bcl-2高表達(dá)的乳腺癌患者其預(yù)后較好。主要是由于Bcl-2的表達(dá)受雌激素調(diào)節(jié)，且與ER、PR表達(dá)呈正相關(guān)，而ER、PR陽(yáng)性的乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)好[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌Bc1-2表達(dá)與腫瘤的良惡性呈負(fù)相關(guān)，組織學(xué)分級(jí)越高，Bcl-2表達(dá)越低，但是在激素受體陰性及三陰性乳腺癌中[16]，Bcl-2陽(yáng)性的患者總生存期(OS)及無病生存期(DFS)較陰性患者低，尤其是在未進(jìn)行輔助治療及絕經(jīng)后的患者中較為顯著，該結(jié)果認(rèn)為Bcl-2表達(dá)對(duì)于非激素依賴型及三陰性乳腺癌患者的預(yù)后不良。可見，Bcl-2的表達(dá)對(duì)于不同病理類型的乳腺癌意義不同；Bcl-2能否作為乳腺癌患者預(yù)后情況及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)指標(biāo)，需結(jié)合其他病理學(xué)因素及不同分子亞型的乳腺癌，不能單一而論。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于乳腺癌新化療藥物的研究大多都集中在Bcl-2介導(dǎo)的抑制細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路。Curry等[17]認(rèn)為，PMCA2(質(zhì)膜Ca2+-ATP酶異構(gòu)體)可以作為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)阻斷PMCA2的表達(dá)可以啟動(dòng)Bcl-2抑制劑ABT-263的作用從而引起乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的死亡；Talaiezadeh等[18]以乳腺癌細(xì)胞MCF-7為研究對(duì)象，通過siRNA介導(dǎo)的Bcl-2基因阻斷來處理細(xì)胞株，觀察到癌細(xì)胞生存率顯著降低，且這一效應(yīng)在24 h最為明顯。說明乳腺癌新型化療藥物主要是通過抑制Bcl-2的表達(dá)來影響細(xì)胞的生長(zhǎng)，也間接說明bcl-2信號(hào)通路參與了乳腺癌的形成機(jī)制。另外，有文獻(xiàn)[19]認(rèn)為，Bcl-2所引起的抗凋亡作用是乳腺癌多重耐藥性的主要原因之一。可見，細(xì)胞凋亡的異常控制對(duì)于乳腺癌的進(jìn)展及其后期的治療密切相關(guān)。

臨床上乳腺癌的影像學(xué)診斷主要依賴于鉬靶、B超、MRI及PET/CT。李剛等[20]通過分析乳腺癌MRI征象與Bcl-2表達(dá)之間的關(guān)系，得出乳腺癌的MRI征象與Bcl-2的表達(dá)密切相關(guān)，且呈明顯負(fù)相關(guān)，可以反映乳腺癌的某些分子生物學(xué)特性，有助于指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后的評(píng)估。因此，將乳腺癌Bcl-2表達(dá)情況與其影像學(xué)征象相結(jié)合進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究可以探究?jī)烧咧g更多的相關(guān)性。

2.2 Caspase-3與乳腺癌

Caspase-3作為細(xì)胞凋亡的主要效應(yīng)因子，主要是通過裂解特異性底物蛋白發(fā)揮作用。李美玲[7]發(fā)現(xiàn)，Caspase-3在正常乳腺組織、乳腺不典型增生組織、乳腺癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為100%、90%、51．8%，存在顯著性差異；國(guó)內(nèi)多數(shù)研究證實(shí)，Caspase-3在乳腺癌中的表達(dá)水平明顯低于癌旁相對(duì)正常組織和乳腺良性病變組織[21]，并認(rèn)為Caspase-3的低表達(dá)可能使乳腺癌細(xì)胞避開細(xì)胞凋亡的凋亡節(jié)制點(diǎn)，從而大量增殖，最終導(dǎo)致乳腺癌的進(jìn)展。也有少數(shù)作者認(rèn)為即使乳腺癌病灶中的Caspase-3蛋白較高，但是其并非以活化形式存在。王進(jìn)京等[22]通過分析不同活化狀態(tài)的Caspase-3在乳腺癌中的表達(dá)，得出Caspase-3蛋白在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(IDC)、導(dǎo)管內(nèi)癌(DCIS)中的表達(dá)均高于癌旁組織，但并非以活性Casapse-3的形式存在，提示Caspas-3活化障礙可導(dǎo)致乳腺癌腫瘤細(xì)胞凋亡異常。可見，不同研究中Caspase-3蛋白表達(dá)的差異，可能與臨床樣本量、收集病例的時(shí)間長(zhǎng)短及乳腺癌的不同病理類型等有關(guān)。

國(guó)外對(duì)于Caspase-3的研究主要關(guān)注其對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響，但尚未得出一致的結(jié)論。細(xì)胞凋亡就是清除無功能細(xì)胞及對(duì)機(jī)體有害的細(xì)胞，因此，理論上認(rèn)為，Caspase-3在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)越高，其在該細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮的效應(yīng)也就愈強(qiáng)，所以受損的DNA會(huì)通過這一調(diào)亡作用被機(jī)體清除，因此Caspase-3高表達(dá)的患者預(yù)后較好。但是臨床上Caspase-3對(duì)于腫瘤預(yù)后的判斷差異較大。在結(jié)腸癌及Burkitt淋巴瘤中，活化的Caspase-3高表達(dá)的患者其預(yù)后較好[22-24]，而在胃癌、卵巢癌及宮頸癌中，結(jié)果恰好相反，Caspase-3活化較高的患者其總體生存期縮短[25]。Caspase-3對(duì)于乳腺癌的預(yù)后價(jià)值也有著不同的結(jié)論。Devarajan等[26]通過Western blot分析乳腺癌中Caspase-3蛋白的表達(dá)，觀察到將近75%的乳腺癌細(xì)胞中缺乏Caspase-3的轉(zhuǎn)錄及蛋白的表達(dá)，提示乳腺癌細(xì)胞中Caspase-3表達(dá)的缺失有助于乳腺癌細(xì)胞的生存。同樣，F(xiàn)araglia等[27]也認(rèn)為Caspase-3的缺失可以提高乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)潛能從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，并且這一作用與其蛋白酶活性無關(guān)。然而，隨著對(duì)Caspase-3研究的深入，多數(shù)研究?jī)A向于Caspase-3的高表達(dá)對(duì)于乳腺癌并不是一個(gè)預(yù)后良好的指標(biāo)。Himuro等[28]發(fā)現(xiàn)，活化的Caspase-3在乳腺癌患者新輔助化療后的殘存病灶中的表達(dá)愈高其預(yù)后愈差，且乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，通過秩和檢驗(yàn)得出，Caspase-3活化較高的患者總生存期(OS)及無病生存期(DFS)均較低。Liu等[29]的研究顯示Caspase-3的活化可能促進(jìn)放化療所引起的基因組不穩(wěn)定和對(duì)哺乳動(dòng)物的致癌作用，這一結(jié)論與原來認(rèn)為的Caspase-3的抑癌作用完全相反。該研究認(rèn)為，在輻射引起染色體畸變的過程中活化的Caspase-3發(fā)揮著重要作用，然而這一結(jié)果是基于小鼠的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)所得出的初步結(jié)果，多數(shù)研究還是通過Caspase-3的表達(dá)情況與患者的隨訪結(jié)果對(duì)其預(yù)后進(jìn)行評(píng)估 ，當(dāng)中有許多不可控的外在因素，因此，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)集中在放化療后病人的基因組與Caspase-3表達(dá)之間的研究，以期得出更加可信的結(jié)果。可見，乳腺癌預(yù)后與Caspase-3之間的關(guān)系較為復(fù)雜，目前尚有爭(zhēng)論，關(guān)于Caspase-3表達(dá)與其他臨床病理因素之間的關(guān)系爭(zhēng)議也比較大。

3 乳腺癌中Bcl-2與Caspase-3的關(guān)系

Bcl-2蛋白主要是抑制細(xì)胞凋亡，而Caspase-3是執(zhí)行細(xì)胞凋亡的蛋白，兩者具有密切聯(lián)系。關(guān)于Bcl-2與Caspase-3之間相互作用的變化過程已成為目前凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究中的主要熱點(diǎn)問題之一。近年來，國(guó)內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為在乳腺癌中，Bcl-2與Caspase-3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[7,30]，李美玲[7]發(fā)現(xiàn)Bcl-2陰性組中Caspase-3陽(yáng)性表達(dá)率為76.2%(16/21)，Bcl-2陽(yáng)性組中Caspase-3的陽(yáng)性表達(dá)率為37.1%(13/35)，差異顯著；兩者與乳腺癌臨床病理學(xué)之間的關(guān)系也不盡相同，可以認(rèn)為在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中兩者存在一定的關(guān)系。Bcl-2可以抑制細(xì)胞色素c的釋放，阻斷Caspase-3活化，阻止Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止細(xì)胞凋亡，還可以參與抑制Caspase-3的合成，另外，Bcl-2不僅作用于Caspase-3的上游，還可以作為Caspase-3的底物，被其酶解的Bcl-2片段產(chǎn)生了功能轉(zhuǎn)換，由原來的抑制凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)橛|發(fā)凋亡[31-32]。近年來，國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究顯示，乳腺癌新型藥物的作用機(jī)制主要就是通過調(diào)節(jié)Bcl-2及Caspase-3來發(fā)揮作用的。有文獻(xiàn)[33]指出黃連素聯(lián)合順鉑應(yīng)用于乳腺癌細(xì)胞MCF-7可引起B(yǎng)cl-2的下調(diào)及活化Caspase-3的上調(diào)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。龐雪利等[34]通過探討白細(xì)胞介素8(IL-8)對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的影響及其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，IL-8通過上調(diào)Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)Caspase-3的表達(dá)抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞凋亡，這進(jìn)一步證明Bcl-2與Caspase-3對(duì)于乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及其后期化療藥物的作用機(jī)制存在密切關(guān)系。

4 問題與展望

近年來，關(guān)于乳腺癌與Bcl-2及Caspase-3之間的研究主要集中在兩者對(duì)于乳腺癌患者預(yù)后的作用，雖然多數(shù)研究顯示Bcl-2高表達(dá)及Caspase-3低表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后較差，但是根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀還存在一定的爭(zhēng)議，至于兩者與乳腺癌臨床病理學(xué)之間的聯(lián)系，不同的研究所得出的結(jié)果也存在較大差異，因此在這方面迫切尋找新的研究途徑。

鑒于乳腺癌的早期篩查是通過影像學(xué)手段實(shí)現(xiàn)的，因此，后期研究是否可以嘗試將乳腺癌影像學(xué)征象與Bcl-2及Caspase-3的表達(dá)聯(lián)系起來，將乳腺癌的診治推向分子水平？隨著醫(yī)學(xué)水平及設(shè)備的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)過渡到分子醫(yī)學(xué)，而核醫(yī)學(xué)設(shè)備的發(fā)展為這一轉(zhuǎn)變提供了良好的基礎(chǔ)，尤其是PET/CT的問世。目前PET/CT已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤療效的評(píng)價(jià)，因此通過聯(lián)合乳腺癌PET/CT成像及Bcl-2及Baspase-3的表達(dá)，或許能對(duì)目前的爭(zhēng)議提供很好的解決辦法。另外，乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與其預(yù)后密切相關(guān)，尤其是骨轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)報(bào)道存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者高出近3.5倍。因此，通過將乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及骨顯像結(jié)果相聯(lián)系，再結(jié)合Bcl-2及Caspase-3的表達(dá)，也許可以更加明確Bcl-2與Caspase-3對(duì)乳腺癌的意義。

[1] 陳萬青，鄭榮壽，張思維，等.2013年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2017，26(1):1-7.

[2] Fan L,Strasser-Weippl K,,Li JJ,etal.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol,2014,15(7):279-289.

[3] Tsujimoto Y,Cossman J,Jaffe E,etal.Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma[J].Science,1985,228(4706):1440-1443.

[4] Gustafsson AB,Gottlieb RA.Bcl-2 family member and apoptosis,taken to heart[J].Am J physiol Cell physiol,2007,292(1):45-51.

[5] Voutsadakis IA.Apoptosis and the pathogenesis of lymphoma[J].Acta Oncol,2000,39(2):151-156.

[6] Cryns V,Yuan J.Proteases to die for[J].Genes Dev,1998,12(11):1551-1570.

[7] 李美玲.Survivin,Bcl-2和Caspase-3基因在乳腺癌組織中的表達(dá)及其相互關(guān)系的初步研究[D].山東：青島大學(xué),2009.

[8] 毛德文,陳月橋,王麗,等.Caspase-8及Caspase-3與細(xì)胞凋亡[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,10(10):148-150.

[9] 黑靜雅,黃凌燕,張建中.Caspase3、bcl-2蛋白在乳腺癌中表達(dá)的臨床病理研究[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2010,32(1):17-19.

[10]Dawson SJ,Makretsov N,Blows FM,etal.BCL2 in breast cancer：a favourable prognostic marker across molecular subtypes and in dependent of adjuvant therapy received[J].Br J Cancer,2010,103(5):668-675.

[11]黃信,張清,呂榮釗，等.乳腺癌組織中蛋白Bcl-2的表達(dá)及意義[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2015,36,(5):421-424.

[12]Ruibal A,Aguiar P, Río MCD,etal.Positive immunohistochemical expression of bcl-2 in hormone-independent breast carcinomas is associated with a greater lymph node involvement and poor outcome[J].Medical oncology,2014,31(8):105.

[13]王曉紅,張琳,宋劍嬋,等.不同分子亞型乳腺癌組織中Vimentin、bc1-2的表達(dá)變化[J].山東醫(yī)藥,2014,54(36):44- 46.

[14]Callagy GM,Pharoah PD,Pinder SE.Bcl-2 is a prognostic marker in breast cancer independently of the Nottingham prognostic index[J].Clin Cancer Res,2006,12(8):2468-2475.

[15]Martmez-Arribas F,Alvarez T,Delval G,etal.Bcl-2 expression in breast cancer：a comparative study at the mRNA and protein level[J].Anticancer Res,2007,27(1A):219-222.

[16]Honma N,Horii R,Ito Y,etal.Differences in clinical importance of Bcl-2 in breast cancer according to hormone receptors status or adjuvant endocrine therapy[J].BMC Cancer,2015,15(1):698.

[17]Curry M,Roberts-Thomson SJ,Monteith GR.PMCA2 silencing potentiates MDA-MB-231 breast cancer cell death initiated with the Bcl-2 inhibitor ABT-263[J].Biochem Biophys Res Commun,2016,478(4):1792-1797.

[18]Talaiezadeh A，Jalali F，Galehdari H，etal.Time depended Bcl-2 inhibition might be useful for a targeted drug therapy[J].Cancer Cell Int,2015,15(1):105.

[19]Yang T,Xu F,Sheng Y，etal.A targeted proteomics approach to the quantitative analysis of ERK/Bcl-2-mediated anti-apoptosis and multi-drug resistance in breast cancer[J].Anal Bioanal Chem,2016,408(26):7491-7503.

[20]李剛,曾仲剛,覃達(dá)賢,等.乳腺癌的MRI征象與bcl-2、p53表達(dá)的相關(guān)性研究[J].罕少疾病雜志,2016,23(1) :17-20.

[21]伍思琪,張玉英,譚亮,等.SBP1和Caspase-3 在人乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[J].解剖學(xué)研究,2014,36(1):39-42.

[22]王進(jìn)京,孫保存.不同活性狀態(tài)Caspase-3在乳腺癌中的表達(dá)及意義[J].山東醫(yī)藥,2012,52(1):10-12.

[23]Hector S,Conlon S,Schmid J,etal.Apoptosome-dependent caspase activation proteins as prognostic markers in Stage II and III colorectal cancer[J].Br J Cancer,2012,106(9):1499-1505.

[24]Nomura Y,Yoshida S,Karube K,etal.Estimation of the relationship between Caspase-3 expression and clinical outcome of Burkitt’s and Burkitt-like lymphoma[J].Cancer Sci,2008,99(8):1564-1569.

[25]Hu Q,Peng J,Liu W,etal.Elevated cleaved Caspase-3 is associated with shortened overall survival in several cancer types[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(8):5057-5070.

[26]Devarajan E,Sahin AA,Chen JS,etal.Down-regulation of Caspase-3 in breast cancer:a possible mechanism for chemoresistance[J].Oncogene,2002,21(57):8843-8851.

[27]Faraglia B,Bonsignore A,Scaldaferri F,etal.Caspase-3 inhibits the growth of breast cancer cells independent of protease activity[J].J Cell Physiol,2005,202(2):478-482.

[28]Himuro T,Horimoto Y,Arakawa A.Activated Caspase-3 Expression in Remnant Disease After New adjuvant Chemotherapy May Predict Outcomes of Breast Cancer Patients[J].Ann Surg Oncol,2016,23(7):2235-2241.

[29]Liu X,He Y,Kato TA,etal.Caspase-3 promotes genetic instability and carcinogenesis[J].Mol Cell,2015,58(2):284-296.

[30]李艷萍,王琳,伍思琪,等.凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2、p53和Caspase-3在乳腺癌組織中的表達(dá)及其相互關(guān)[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2010,16(2):167-170.

[31]Voutsadakis IA.Apoptosis and the pathogenesis of lymphoma[J].Acta Oncol,2000,39(2):151-156.

[32]Swanton E,Savory P,Cosulich S.Bcl-2 regulates a Caspase-3/ caspase-2 apoptotic cascade in cytosolic extracts[J].Oncogene,1999,18(10):1781-1787.

[33]Zhao Y,Jing Z,Li Y,et a.Berberine in combination with cisplatin suppresses breast cancer cell growth through induction of DNA breaks and Caspase-3-dependent apoptosis[J].Oncology reports,2016,36(1):567-572.

[34]龐雪利,李礦發(fā),魏蘭,等.IL-8通過上調(diào)Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)Caspase-3的表達(dá)抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞凋亡[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2015,31(3):307-311.

(學(xué)術(shù)編輯：李素平)

本刊網(wǎng)址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統(tǒng)：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The relevant research and application between Bcl-2 and Caspase-3 with breast cancer

LIU Bin，YOU Jin-hui

(DepartmentofNuclearMedicine,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000，Sichuan，China)

Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women.The incidence of breast cancer has been increasing year by year.In recent years,the cell apoptosis has been paid more attention in the development of breast cancer.Bcl-2 is the anti-apoptotic gene,which can inhibit cell apoptosis and prolong cell life.Caspase-3 is the most important central molecule and the executor of apoptosis,which can degrade a variety of substrate proteins,and lead to cell apoptosis.Bcl-2 and Caspase-3 are closely associated with the pathogenesis of breast cancer.But there are significant differences about the expression of Bcl-2 and Caspase-3 in breast cancer.In addition,it is a controversial issue that the relationship between Bcl-2 and Caspase-3 with the clinicopathological characteristics of breast cancer and the prognosis of breast cancer patients,which need for further study.

Breast cancer；Cell apoptosis；Bcl-2；Caspase-3

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.044

2014年南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)資金項(xiàng)目(14A0041)

2016-11-07

劉斌(1988-)，男，碩士研究生。

游金輝，E-mail：youjh@126.com

時(shí)間：2017-8-15 11∶26 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.088.html

1005-3697(2017)-04-0638-05

R737.9

A