恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Th17/Treg型細胞因子影響的研究進展

古雪，王川林，劉嬌，梅怡晗，李鈴，朱其榮

(1.川北醫學院附屬醫院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫科大學，北京 610041)

恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Th17/Treg型細胞因子影響的研究進展

古雪1，王川林1，劉嬌1，梅怡晗2，李鈴1，朱其榮1

(1.川北醫學院附屬醫院感染科，四川 南充 637000；2.首都醫科大學，北京 610041)

世界衛生組織報告全球約有20億人曾感染乙肝病毒(HBV)，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌。在乙型肝炎患者中，HBV持續存在和復制與機體細胞免疫作用密切相關，其結果將導致肝組織炎癥持續、反復或慢性化，甚至發展為肝硬化、肝癌。而CD4+T細胞在其細胞免疫作用機制中起到了核心作用，其中CD4+T細胞的兩個重要細胞亞群，Th17/Treg型細胞所分泌的主要細胞因子IL-17、IL-21、IL-35、TGF-β、IL-10等在其炎癥反應、抗感染免疫、組織細胞浸潤等方面起到了重要作用。恩替卡韋作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的主要用藥，它在抑制HBV復制，改善生化指標和組織學等方面有了較大進展，對慢性乙型肝炎治療方面顯示出了較大的潛力，但目前關于恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者外周血清Th17/Treg型細胞因子影響的報道較少，本文就恩替卡韋在慢性乙型肝炎抗病毒治療中對Th17/Treg型細胞因子影響的研究進展進行綜述。

恩替卡韋；Th17細胞；Treg細胞；細胞因子

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙肝病毒(HBV)感染后引起的一種慢性肝組織炎癥，進一步發展可致肝纖維化、肝硬化、肝癌，慢性乙型肝炎防治指南指出慢性乙型肝炎抗病毒治療首選高基因屏障藥物恩替卡韋[1]、替諾福韋或聚乙二醇干擾素，恩替卡韋抑制HBV復制，達到e抗原陰轉的作用。研究發現Th17/Treg型細胞為新型CD4+T細胞亞群，在HBV感染中起著重要的免疫調控作用，恩替卡韋抗HBV治療對Th17/Treg型細胞因子水平影響可為從免疫角度探討治療CHB方面提供方向，讓病毒學與免疫學治療相結合使CHB的治療達到最佳目標。

1 Th17/Treg型細胞因子的生物學現狀

1.1 Th17型細胞因子的生物學特點

隨著免疫學的研究進展，有學者研究發現Th17細胞是獨立于Th1和Th2細胞外的另一T細胞亞群。首先Th17細胞的分化是通過RORγt和RORα共同作用來介導的，而RORγt的產生依賴于STAT3,故RORγt、STAT3為Th17活化的轉錄因子[2]；其次Th17細胞是由Th0細胞通過IL-6和TGF-β這兩個具有相反作用的細胞因子共同作用分化而來，其中TGF-β起誘導分化作用，IL-6則為其分化提供方向。Th17細胞通過分泌IL-17、IL-21、IL-22等細胞因子發揮其致炎功能。

1.1.1 Th17型細胞因子IL-17的生物學作用 Th17型細胞可產生大量IL-17A，它是IL-17大家族中最具代表性的一種細胞因子，可刺激上皮細胞和成纖維細胞分泌炎性介質，如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、前列腺素E、趨化因子和金屬蛋白酶，參與中性粒細胞增生、成熟和趨化,抵御細胞外細菌[3]，同時也可以招募、遷移及活化中性粒細胞。

1.1.2 Th17型細胞因子IL-21的生物學作用 Th17型細胞還可分泌IL-21，它是一種多效性細胞因子，IL-21主要由活化的CD4+T細胞和NKT分泌產生，以活化的CD4+T細胞為主，屬于γ-鏈家族，對維持病毒特異性CTL功能具有重要意義。Nurieva等[4]研究發現Th17細胞可產生IL-21，IL-21，具有調節B、T和NK細胞增殖、分化功能，另外Th17細胞可通過IL-21/IL-21R發揮其調節CD8+細胞毒性T細胞功能，IL-21很明確的功能就是可招集Th17細胞進入炎性組織，T細胞的激活和分化也受IL-21的調控[5]。近年來Zeng等[6]研究發現，體外實驗結果顯示IL-21可以引起更多的輔助性T淋巴細胞增生，在Th17發生過程中，阻斷IL-21可以限制Th17細胞擴增[7]。此外Yi等[8]研究顯示，IL-21可大量刺激人類或小鼠B細胞增殖，以此增強巨噬細胞和NK細胞的細胞毒性作用進而發揮抗病毒、抗腫瘤的功能。

1.2 Treg型細胞因子的生物學特點

Treg細胞亦是CD4+T細胞亞群的一種重要類型，卻發揮著與Th17細胞功能相反的生物學作用，可抑制效應性T細胞增殖、抑制致炎細胞因子的產生及抗體分泌，即阻止機體過激的免疫反應[9]。Treg細胞由CD4+T細胞通過轉化生長因子TGF-β、IL-10、IL-2等作用下分化而來，并分泌抗炎因子IL-10及TGF-β，具有抑制細胞增殖、減少炎性因子和抗體的生成作用，發揮其抗炎及免疫調節功能。

1.2.1 Treg型細胞因子IL-35的生物學作用 IL-35是唯一由Treg細胞特異性分泌的抑制性細胞因子，它由EBI3(EB病毒誘導基因3)和p35兩個亞基組成，屬于IL-12家族的一員。是由Treg細胞分泌的強有力的免疫抑制因子，IL-35可以誘導生成一類強有力的調節性T細胞，即iTR35，其抑制效應是通過IL-35介導發生作用，它在機體感染、抵抗自身免疫性疾病發生等方面有著重要意義。急性感染時，IL-35可以促進Th1細胞的增殖，從而增加對病原體的清除能力，還可以通過減少Th17的形成，從而阻止過強的免疫反應；慢性感染時(如CHB)，IL-35刺激Treg細胞增殖起到維持對效應性T細胞的抑制能力，抑制機體的免疫反應，同時也易致疾病的慢性化[10]。Wirtz等[11]研究發現IL-35治療組小鼠腸黏膜內IL-17、IL-6及IFN-γ低水平表達，Th1和Th17相關的轉錄因子T-bet、ROR-γt也較對照組水平低，表明Th1和Th17細胞促進、介導的炎癥反應可被IL-35抑制。施文娟等[12]通過研究Th17/Treg型細胞因子在乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者中的表達情況顯示，肝衰竭和CHB組患者的IL-17、IL-35表達水平均高于健康對照組，說明IL-35在炎癥發生機制中起著重要的抑制作用。

1.2.2 Treg型細胞因子TGF-β的生物學作用 TGF-β也是由Treg細胞分泌的一種細胞因子，除此之外它還可由樹突狀細胞分泌，哺乳動物體內的TGF-β可分為三種同工型：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它在細胞增殖、分化、組織器官創傷修復及纖維化等方面有著重要作用。作為一種多功能細胞因子，TGF-β在CD4+T細胞分化為Th17/Treg型細胞過程中起著重要作用，既能促進CD4+T胞分化為Th17細胞，又是Treg細胞的分泌產物。TGF-β與相應受體結合后可激活Smad蛋白，從而啟動TGF-β-Smad信號傳導通路，促進組織纖維化；TGF-β還是一種抑制性細胞因子，它可以抑制Th1分泌IFN-γ，抑制巨噬細胞釋放炎癥因子，從而達到調控組織炎性病變的作用。

1.2.3 Treg型細胞因子IL-10的生物學作用 Treg細胞還可分泌IL-10，IL-10又叫做細胞因子合成抑制因子(CSIF),為酸敏感蛋白，是一種重要的免疫調節細胞因子，具有免疫抑制和抗炎作用。首先它可以通過抑制酪氨酸激酶活性和Ras途徑來阻止Th1型細胞基因轉錄，從而減少炎性細胞因子的產生，而更多地轉向Th2型免疫應答,同時還可以抑制NK細胞產生INF-γ，從而發揮T細胞的抑制作用；其次IL-10還可以抑制MHC-II類分子的表達，進而降低單核細胞的抗原提呈能力；最后它還可以通過抑制單核/巨噬細胞表達細胞間黏附分子發揮抗炎作用[13-14]。Treg能分泌IL-10的同時還能誘導Treg分化，說明IL-10在Th17和Treg間起著橋梁和中間轉化作用。

2 Th17/Treg型細胞因子對慢性乙型肝炎的影響

HBV感染人體之后，體內的免疫應答尤其是細胞免疫應答對疾病的發生發展起著重要的作用，尤其是CD4+T細胞相關亞群細胞及其對應細胞因子的變化，對于疾病預后及抗病毒療效判定具有重要的臨床意義。通過眾多學者對CHB患者血清中細胞因子水平的研究，我們了解到許多細胞因子在肝臟炎癥的發生、肝組織纖維化的進展過程中起著重要的作用。

2.1 Th17型細胞因子IL-17對慢性乙型肝炎的影響

IL-17的作用主要在于誘導肝細胞和中性粒細胞釋放促炎性因子，同時IL-17還可以增加中性粒細胞中蛋白酶和蛋白水解酶的活力，刺激IL-6、TNF-α的產生及高水平表達，在CHB的炎癥反應中起著重要作用。Meng等[15[16]研究發現CHB 患者外周血Th17表達率較健康對照組高，且與ALT水平呈正相關，這表明Th17型細胞分泌的IL-17促進了肝組織炎癥的發生。作者查閱相關資料發現，IL-17作為一種促炎性細胞因子,與CHB的炎癥程度密切相關，IL-17在CHB患者發病期間往往出現高水平表達,其外周血清表達水平與CHB的肝組織損傷程度呈正相關系,并認為Th17細胞及其對應的細胞因子IL-17與CHB的發病機制密切相關。作者認為Th17細胞數量及功能下降導致IL-17分泌減少,在一定程度上可能下調肝組織炎癥程度,但機體的抗病毒作用可能減弱；IL-17作為一種強致炎細胞因子與 HBV 感染后的肝組織炎癥程度密相關，顯示CHB患者外周血清IL-17的表達水平可用于肝組織炎癥程度了解的預評估指標之一。

2.2 Th17型細胞因子IL-21對慢性乙型肝炎的影響

IL-21是一種γ鏈炎性細胞因子，參與機體天然免疫和獲得性免疫，劉梅等[17]研究發現在HBV感染后的不同免疫狀態下，對照組血清中IL-21水平明顯較CHB患者低，IL-21的表達水平與CHB的HBV DNA載量呈現出負相關系，說明IL-21的高表達有利于清除HBV。作者分析認為，CHB患者血清中IL-21的高表達水平可能與機體免疫異常有關,而非完全HBV直接刺激所致。在肝組織炎癥過程中,大量炎性細胞因子產生的刺激作用導致了IL-21水平的高表達，IL-21可能參與了CHB患者的免疫損傷，外周血血清水平可以在一定程度上反映肝組織的炎癥程度；血清 IL-21水平檢測方便可行,將其列為CHB患者的常規檢測指標,也可將其作為判斷肝組織炎癥活動程度、病情監測和預后判斷的有效指標之一 。

2.3 Treg型細胞因子IL-35對慢性乙型肝炎的影響

大量文獻報道CHB患者體內IL-35水平較健康對照組高并呈現出高水平表達，且與肝組織損傷程度呈現出正相關關系。姚運海等[18]研究表明，ACLF組患者IL-35表達水平最高，CHB組次之，隨著病情的好轉患者IL-35表達水平可恢復至正常，分析其發生機制可能是IL-35通過誘導Treg細胞產生iTR35，從而發揮其抑制炎癥而起到抗感染作用。鄧勇等[19]研究表明乙肝病毒相關性肝衰竭與CHB患者的IL-35表達水平明顯較健康人群高，這種結果提示HBV可以刺激T細胞分泌IL-35，表明IL-35參與了抑制HBV感染引起的相關性肝炎的發病過程。作者認為IL-35的表達水平與肝組織炎癥程度正相關。在CHB患者中，IL-35作為一種抑制免疫炎癥發生的調節因子，可有效地抑制炎性免疫細胞因子的產生和肝組織炎癥的發生。但在免疫功能紊亂或亢進時增強HBV復制能力，引起肝組織炎癥發生，同時又可反向促進抑炎因子的分泌而阻止炎癥發生或加重病情，CHB患者外周血中IL-35高水平表達，這與阻止肝組織炎癥與壞死呈現一定程度的正相關性。

2.4 Treg型細胞因子TGF-β對慢性乙型肝炎的影響

TGF-β可刺激纖維黏蛋白、膠原等細胞外基質成分的生成及分泌，增強細胞外基質的黏附性，促進更多細胞外基質的合成和分泌；同時通過抑制肝細胞增殖，誘導肝細胞凋亡和肝星狀細胞(HSC)活化，促進其向肌成纖維細胞轉化。HSC活化是組織肝纖維化最重要的環節之一，而TGF-β對肝星狀細胞的活化起著必不可少的促進作用，在促進HSC活化后并通過TGF-β-Smad信號通路促進肝組織纖維化，同時還可以聚集成纖維細胞和單核巨噬細胞到肝臟損傷部位參與肝組織修復[20-21]。在健康人群中很少檢測出TGF-β，而在肝細胞癌中呈高卻呈表達，甘雪婷等[22]研究表明肝硬化及轉移性肝癌患者血清中的TGF-β水平較正常對照組血清TGF-β高，說明TGF-β能促使肝組織纖維化發生和肝硬化的形成。

分析相關資料后作者認為，CHB患者機體內的HBV會導致Th17/Treg型細胞因子水平失衡，發生HBV清除障礙，誘導和加重肝組織炎癥，同時激活并調高TGF-β1等炎性細胞因子水平，促進肝組織向肝纖維化方向發展。由于TGF-β1具有誘導、激活靜息狀態下的肝星狀細胞的活化作用，是引起肝組織纖維化的炎性細胞因子之一，為此檢測CHB患者外周血清TGF-β1表達水平可初步了解肝組織炎癥壞死及纖維化程度。

2.5 Treg型細胞因子IL-10對慢性乙型肝炎的影響

根據前述IL-10的生物學作用，可以得知IL-10可以經抑制T淋巴細胞以及抑制Th1型細胞因子的產生而減弱其抗HBV免疫應答，進而下調抗病毒能力。而且IL-10還可以通過調節細胞間黏附分子等機制減輕肝細胞損傷，減輕并阻止肝組織的炎性反應，從而延緩其向肝硬化甚至肝細胞癌方向發展。作者分析相關資料發現，IL-10是機體中為數不多的具有抑制多種炎癥因子的細胞因子，他可以抑制Th1細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等炎性因子合成，降低T淋巴細胞活性，從而降低機體免疫反應。研究發現L-10具有清除HBV的作用，并能抑制HBV所致的炎性反應。筆者參閱相關資料后認為，CHB患者IL-10低水平表達，顯示機體抑制由HBV引起的免疫炎癥的能力較差，預后結果可能較差。為此在臨床上可以通過檢測CHB患者血清IL-10水平來對疾病診斷和預后判斷提供幫助。

3 恩替卡韋抗乙肝病毒治療的現狀

HBV DNA高水平復制是HBV感染者病情進展的危險因素之一，抗HBV治療是治療CHB的關鍵。宋梅等[23]通過研究抗HBV治療在CHB患者中的作用得到了驗證。CHB患者一旦體內的HBV DNA≥105拷貝/mL(HBeAg陰性者為≥104拷貝/mL)；ALT≥2倍正常上限時則需抗乙肝病毒治療。目前較常用的抗乙肝病毒藥物——核苷(酸)類似物，有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等，它們可以有效的抑制患者體內HBV復制,同時還可以調節CHB患者的細胞免疫平衡。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，具有良好的抗病毒效果,主要從HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成三個環節抑制HBV的復制[24]，其耐藥率低，在目前抗HBV治療藥物中,恩替卡韋是控制HBV復制最有效的藥物之一，它能促進患者肝功能恢復，病毒載量下降，肝組織炎癥好轉、防止肝組織纖維化、肝硬化或肝癌的發生，提高患者生活質量。

4 恩替卡韋對Th17/Treg型細胞因子的影響

4.1 恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Th17型細胞因子IL-17的影響

CHB患者在接受恩替卡韋治療后，會出現各種不同的應答情況，而此時外周血中Th17細胞因子水平變化可間接反映出機體的不同免疫狀態，而在抗病毒治療過程中的這種變化受到了越來越多的相關學者重視，推測其可能可以從側面為免疫學治療方面提供新思路，或是通過細胞因子水平變化來判斷恩替卡韋抗HBV治療的療效等。恩替卡韋在快速有效地降低HBV的同時還可以降低Th17細胞頻率，恢復其免疫功能，進而出現Th17相關的細胞因子在恩替卡韋抗HBV治療過程中發生相應性變化、肝組織的炎癥反應發生與抗HBV效果相適應的的變化。Yu等[25]臨床研究表明，通過恩替卡韋抗HBV治療后，實驗組患者血清中的IL-17水平在第四周開始逐漸降低，ALT水平逐漸恢復正常，這表明IL-17的表達水平和肝組織炎癥程度隨著恩替卡韋抗HBV治療后病毒載量降低而好轉。Zhang等[26]研究發現CHB患者在恩替卡韋抗HBV 4周后開始Th17細胞及其所分泌的IL-17數量增加呈現正相關系，且至始至終它的量都高于基線水平。治療12個月后降低到基線水平，此時多數患者在這個過程中病毒載量降低。為此作者認為恩替卡韋有效地抗HBV治療過程中Th17型細胞因子IL-17是降低的，進而促進肝組織炎癥的減輕，認為這與抑制 HBV病毒復制引起的機體炎癥減輕等相關。

4.2 恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Th17型細胞因子IL-21的影響

有學者研究發現，CHB患者血清中的IL-21水平較健康對照組高，在經過恩替卡韋抗HBV治療后，體內HBV受到抑制，使機體受到的刺激減輕，降低了IL-21的表達水平。耿愛文等[27]研究發現CHB患者經有效抗HBV治療后外周血IL-21水平低于健康對照組水平，表明IL-21在恩替卡韋抗HBV治療過程中能反映機體的免疫狀態及肝組織炎癥程度，從而為CHB治療效果預測提供可參考的依據。作者查閱相關文獻后認為，經過恩替卡韋抗HBV治療后Th17型細胞因子IL-21水平較治療前低，這表明在抗HBV治療過程中患者體內的免疫機制發生改變，使機體的免疫應答清除病毒能力增強。研究發現CHB患者在抗病毒治療過程中患者血清中IL-21表達水平隨時間推移呈現一個先升高后下降的趨勢，其機制可能與抗HBV治療過程中病毒復制及對機體免疫起負調控作用的相關蛋白表達受到抑制有關。而隨著病毒復制水平的下降，其外周血血清IL-21水平逐漸降低，機體抗病毒免疫逐漸恢復到基線水平，因而，IL-21表達水平呈現出一個隨著肝組織炎癥程度逐漸減輕而出現先升高后下降的趨勢。

4.3 恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Treg型細胞因子TGF-β的影響

恩替卡韋治療CHB患者過程中TGF-β亦發生了一些變化，有報道認為TGF-β和肝組織纖維化密切相關。Li等[28]研究發現肝組織纖維化與血清中的TGF-β水平增高相關；Ho等[29]通過研究恩替卡韋抗HBV治療后48周血清中的TGF-β1和IgG N糖組的水平變化首次提出：恩替卡韋抗病毒治療期間，TGF-β1和IgG多糖結構的修飾相關，包括半乳糖基化、n-乙酰葡萄胺對切和唾液酸化作用，并指出經過抗病毒治療后總的TGF-β1和IgG N糖組急劇下降的水平在E抗原陽性患者體內更加明顯，進而降低肝組織炎癥程度和纖維化的發生。作者分析資料后認為，通過恩替卡韋抗HBV治療，可有效降低病毒載量的同時，可明顯減輕肝組織炎癥程度，也調低了細胞因子TGF-β1的表達水平，由此可見CHB患者抗病毒治療不僅可降低病毒載量，也減輕了肝組織的炎癥程度，延緩或阻斷了肝組織炎癥所導致的肝纖維化、肝硬化的進程，這可能與TGF-β1 對激活靜息狀態肝星狀細胞(HSC)活化和轉化的啟動因子，誘導和促進了肝組織炎癥及纖維化的炎性細胞因子的產生相關；但同時也參與了肝組織炎癥的修復作用，因此TGF-β1的表達水平可作為肝組織早期纖維化形成發展的預評估依據之一。

4.4 恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者Treg型細胞因子IL-35的影響

IL-35是最近才發現的一種抗炎細胞因子，多數學者研究發現Treg型細胞因子IL-35在CHB患者的免疫調節中起著阻止及延緩免疫性疾病的發生和發展作用。Shi等[30]研究發現，IL-35在HBV感染過程中的免疫耐受和感染持續狀態起著不可或缺的作用，但目前關于Treg型細胞因子IL-35和HBV感染相關性報道較少，有待更多的研究證據來說明他們的相關性，從而為旨在免疫治療和抗病毒治療方案方面提供更多思路，進而達到控制CHB病情的目的。賴道權等[31]研究還發現，CHB患者外周血CD4+T細胞中IL-35的表達呈現一定的相關性，提示IL-35在病毒感染中可能發揮誘導免疫耐受的重要作用。研究結果顯示，CHB患者IL-35水平明顯高于健康人群，提示IL-35參與了CHB患者疾病的發病過程，同時在通過恩替卡韋抗HBV治療后發現，CHB患者IL-35水平明顯下降，但仍高于健康人群的表達水平，顯示CHB患者IL-35可逐漸恢復到正常水平，對維持機體免疫調控起到一定的作用。因此IL-35在CHB的發病過程中起到了重要的作用，檢測其外周血清水平的變化，有利于進一步明確HBV的發病機制和預后，從而有助于指導臨床治療。

5 展望

目前CHB患者的抗HBV治療方案中最常見的藥物為核苷(酸)類似物，多數患者在應用恩替卡韋抗HBV療后均能達到病毒學應答，這延緩了CHB患者的病情進展，但卻很少從根本上達到免疫學治愈甚至是臨床治愈的目的。眾多研究顯示CHB患者體內細胞因子水平和病情變化密切相關，且在抗HBV治療前后的變化更具有意義，本文分析恩替卡韋抗HBV治療前后機體Th17/Treg這一組促炎和抗炎型細胞因子的水平變化，為CHB治療提供免疫學方面的指導，進而研究能否從病毒學和免疫學方面聯合治療CHB。并且還能評價恩替卡韋的抗HBV療效、機體的免疫狀態。但恩替卡韋在抗HBV治療過程中Th17/Treg型細胞因子具體在肝臟中的作用機制還有待進一步研究。

[1] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(12):1941-1960.

[2] Yang XO,Pappu BP,Nurieva R,etal.T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma[J].Immunity,2008,28(1):29-39.

[3] Khader SA,Gaffen SL,Kolls JK.Th17 cells at the crossroads of innate and adaptive immunity against infectious diseases at the mucosa[J].Mucosal Immunology,2009,2(5):403-411.

[4] 徐勝，韓巖梅.IL-21通過自分泌途徑誘導Th17分化[J].中國腫瘤生物治療雜志,2007,14(4):351-351.

[5] Monteleone G,Pallone F，Macdonald TT.Interleukin-21 as a new therapeutic target for immune-mediated diseases[J].Trends in Pharmacological Sciences,2009,30(8):441-447.

[6] Zeng R,Spolski R,Finkelstein SE,etal.Synergy of IL-21 and IL-15 in regulating CD8+T cell expansion and function[J].The Journal of Experimental Medicine,2005,201(1):139-148.

[7] Ortiz AM,Klase ZA,DiNapoli SR,etal.IL-21 and probiotic therapy improve Th17 frequencies,microbial translocation,and microbiome in ARV-treated,SIV-infected macaques[J].Mucosal Immunology,2015,9(2):458-467.

[8] Yi JS,Du M,Zajac AJ.A Vital Role for Interleukin-21 in the Control of a Chronic Viral Infection[J].Science,2009,324(5934):1572-1576.

[9] Jiang H,Chess L.An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation[J].Journal of Clinical Investigation,2004,114(9):1198-1208.

[10]Seyerl M,Kirchberger S,Majdic O,etal.Human rhinoviruses induce IL-35 producing Tregvia induction of B7-H1 (CD274) and sialoadhesin (CD169) on DC[J].European Journal of Immunology,2010,40(2):321-329.

[11]Wirtz S,Billmeier U,Mchedlidze T,et al.Interleukin-35 Mediates Mucosal Immune Responses That Protect Against T-Cell-Dependent Colitis[J].Gastroenterology,2011,141(5):1875-1886.

[12]施文娟,賈瑾堂,李彩東,等.Th17/Treg細胞因子在乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者中的表達及意義[J].中華肝臟病雜志,2016,2(21):92-94.

[13]Zeng L,Connor CO,Zhang J,etal.IL-10 promotes resistance to apoptosis and metastatic potential in lung tumor cell lines[J].Cytokine,2010,49(3):294-302.

[14]張旋,左維澤,買力坎木,等.阿德福韋酯聯合胸腺肽治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者前后IL-10和IL-18的變化及意義[J].吉林醫學,2013,34(28):5798-5800.

[15]Meng F,Wang K,Aoyama T,etal.Interleukin-17 Signaling in Inflammatory,Kupffer Cells,and Hepatic Stellate Cells Exacerbates Liver Fibrosis in Mice[J].Gastroenterology,2012,143(3):765-776.

[16]涂琛,游晶,劉懷鄂,等.乙型肝炎肝硬化患者輔助性T淋巴細胞17和調節性T淋巴細胞及維甲酸相關核孤兒受體γt和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子3 mRNA表達水平的變化及其臨床意義研究[J].中國全科醫學,2016,19(18):2130-2134.

[17]劉梅,潘修成,陳明,等.乙肝病毒感染者外周血IL-21表達及意義[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2012,29(2):1003.

[18]姚運海,顧靜,甘建和.IL-35及Th17/Treg細胞在慢性乙型肝炎患者臨床轉歸作用[J].中國血液流變學雜志,2015(1):10-12.

[19]鄧勇,楊潔,鄧錚,等.白細胞介素35對重型肝炎預后預測價值的研究[J].中國基層醫藥,2016,23(10):1470-1472,1473.

[20]石永萍,黃志寶,初彥輝.TGF-β與肝纖維化的研究進展[J].牡丹江醫學院學報,2016,37(3):114-116.

[21]張英博,孟凡謀,張英慧,等.甘草酸二銨對肝纖維化實驗大鼠TGF-β/Smad信號轉導通路相關因子的影響[J].齊齊哈爾醫學院學報,2016,12(37):1509-1511.

[22]甘雪婷,白憲光,馮志華,等.血清轉化生長因子-β1和干擾素-γ在肝硬化及肝癌中的表達及其臨床意義[J].臨床內科雜志,2016,9(20):484-486.

[23]宋梅,石永紅.抗病毒治療在慢性乙肝臨床治療中的重要性探討[J].世界最新醫學信息文摘(電子版),2016,16(68)：185.

[24]恩替卡韋臨床應用專家委員會.恩替卡韋臨床應用專家共識:2015年更新[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(1):32-39.

[25]Yu XH,Zhang JC,Li XY,etal.Changes to the migratory inhibitory factor,IL-17,and IL-10 levels in serum from chronic hepatitis B patients and clinical significance following Baraclude((R)) treatment[J].Genet Mol Res,2015,14(2):3362-3369.

[26]Zhang JY,Song CH,Shi F,etal.Decreased ratio of Treg cells to Th17 cells correlates with HBV DNA suppression in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir treatment[J].PLoS One,2010,5(11):e13869.

[27]耿愛文,肖麗,咸建春,等.慢性乙型肝炎核苷酸類似物耐藥患者外周血IL-21、γ-IFN、IL-10及β-TGF變化的臨床研究[J].解放軍醫藥雜志,2016,28(9):69-71.

[28]Li FB,Zhao H,Peng KR,etal.Expression of transforming growth factor-beta1 and connective tissue growth factor in congenital biliary atresia and neonatal hepatitis liver tissue[J].Genet Mol Res,2016,15(1):gmr.15017217.

[29]Ho CH,Chien RN,Cheng PN,etal.Association of serum IgG N-glycome and transforming growth factor-β1 with hepatitis B virus e antigen seroconversion during entecavir therapy[J].Antiviral Research,2014,111:121-128.

[30]Shi M,Wei J,Dong J,etal.Function of interleukin-17 and -35 in the blood of patients with hepatitis B-related liver cirrhosis[J].Mol Med Rep,2015,11(1):121-126.

[31]賴道權,鄧勇,邱艷,等.白介素-33和白介素-35在乙型肝炎治療前后的變化及意義[J].肝臟,2016,21(10):838-840.

(學術編輯：梅小平)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Advances study on the effect of entecavir on Th17 / Treg cytokines for patients with chronic hepatitis B

GU Xue1,WANG Chuan-lin1,LIU Jiao1,MEI Yi-han2,LI Ling1,ZHU Qi-rong1

(1.DepartmentofInfectiousDisease,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;2.TheCapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

The world health organization report about 2 billion people worldwide had HBV infection,including 240 million people with chronic HBV infection,about 650 thousand people die each year from liver failure caused by HBV infection,liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC).In hepatitis B patients,and the persistence of HBV replication was closely related to the cellular immune function,the result would lead to inflammation of the liver tissue,repeated or chronic continuously,even for the development of liver cirrhosis,liver cancer.And CD4+T cells in its cellular immune mechanism had played a central role,including CD4+T cells of two important cells,type of Th17/Treg cells produce cytokines IL-17,IL-21,IL-35,TGF-β,IL-10 in the inflammatory response,anti-infection immunity,tissue infiltration,etc played an important role.Entecavir as the main drug of chronic hepatitis B antiviral treatment,it’s in inhibition of HBV replication,improve the biochemical indices and histological aspects and so on had great progress,for the treatment of chronic hepatitis B had showed great potential,but currently on entecavir in patients with chronic hepatitis B clear type of Th17/Treg cells in peripheral blood factor influence,the reports in this paper,the entecavir in chronic hepatitis B antiviral treatment on the effect of the type of Th17/Treg cells factor research progress were summarized.

Entecavir;Th17 cells;Treg cells;Cytokines

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.043

2016-12-12

古雪，女，碩士研究生。E-mail：1143553571@qq.com

朱其榮，E-mail：763110739@qq.com

時間：2017-8-15 11∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.086.html

1005-3697(2017)-04-0632-06

R512.62

A