去乙酰化酶1介導2型糖尿病胰島素抵抗的病理機制及其與運動的關系

李方暉 余紹宜 陳玉婧 陳列旭 姜玄林 劉延瑩

(肇慶學院體育與健康學院，廣東 肇慶 526061)

去乙酰化酶1介導2型糖尿病胰島素抵抗的病理機制及其與運動的關系

李方暉 余紹宜 陳玉婧 陳列旭 姜玄林 劉延瑩

(肇慶學院體育與健康學院，廣東 肇慶 526061)

去乙酰化酶(SIRT)1；運動；糖尿病；胰島素抵抗

研究〔1〕表明，體育運動調節骨骼肌能量穩態，促進骨骼肌線粒體生物合成，緩解骨骼肌線粒體功能紊亂和激活胰島素相關信號通路，進而有效地改善2型糖尿病(T2DM)骨骼肌胰島素敏感性。去乙酰化酶(SIRT)1是SIRT的第三家族Sirtuins家族成員之一，在運動訓練引起的線粒體能量代謝適應性反應中起重要作用。研究〔2〕發現，T2DM患者骨骼肌中SIRT1活性與胰島素敏感性及線粒體功能呈高度正相關。大量研究致力于闡明運動訓練對不同人群骨骼肌SIRT1表達和活性影響，這對于探討T2DM預防和康復的運動療法有重要意義。

1 SIRTs的基本概述

1.1 SIRTs的基本功能及亞型 沉默信息調節因子(SIR)2基因家族是一類調控酵母、秀麗線蟲、果蠅、小鼠等不同物種壽命的重要基因〔1〕，其不僅能從遺傳角度影響壽命，還能從限制熱量的代謝角度調節細胞壽命的關鍵基因。SIR2基因編碼蛋白質為去乙酰基酶SIR2，該酶以氧化態煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)為輔酶。SIR2被NAD+激活后能夠在組蛋白或被乙酰化的轉錄因子及蛋白的賴氨酸殘基上脫去乙酰基，產生氧代乙酰基ADP核糖(O-acetyl-ADP-ribose)和煙酰胺(NAM)，NAM可以負反饋抑制SIR2活性，進而維持細胞乙酰化組學動態平衡。

哺乳動物SIRTs基因家族在進化上與SIR2基因高度同源，共有7個成員。它們含有共同的由275個氨基酸構成的保守核心催化區位，不同成員具有不同的生物學功能和亞細胞定位〔2〕。SIRT1、SIRT6、SIRT7是核蛋白，SIRT6、SIRT7分別位于異染色體區域和核仁內，SIRT6可去乙酰化組蛋白H3，控制糖酵解和氧化磷酸化相關基因表達及核因子(NF)-κB信號，維持細胞能量平衡及延長壽命〔3〕。SIRT7可以激活核糖核酸聚合酶Ⅰ，促進核糖體核糖核酸合成及細胞增殖〔4〕；SIRT1主要位于常染色體區域，可以調節NF-κB、p53、叉頭轉錄因子家族(FOXOs)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因(PGC)-1a、熱休克轉錄因子1活性，調節細胞對不同應激的響應過程。

SIRT3、SIRT4、SIRT5主要定位于線粒體中，SIRT3去乙酰化長鏈乙酰輔酶A脫氫酶(LCAD)在穩定線粒體基因完整性和能量內穩態發揮重要作用〔5〕，SIRT5通過上調氨基甲酰磷酸合成酶(CPS1)活性控制尿素循環〔6〕，SIRT2則位于細胞質中，可通過對α微管蛋白去乙酰化修飾影響其解聚。細胞分裂期間，核膜破裂，SIRT2也可以去乙酰化H4組蛋白〔7〕。

1.2 SIRT1活性和表達的調控機制 SIRT1蛋白水平主要受轉錄水平及翻譯后修飾調控。多種轉錄調節因子調節SIRT1基因表達。飲食限制應激條件下，抑癌基因p53與FOXO3a形成復合物，結合于SIRT1基因啟動子上，促進SIRT1基因轉錄〔8〕。Iwahara等〔9〕研究發現了神經角質細胞核受體激活元件也能綁定在SIRT1基因上游啟動子元件上促進SIRT1表達。Sasaki等〔10〕和Nasrin等〔11〕分別發現SIRT1也存在磷酸化位點，細胞周期依賴性激酶和氨基末端激酶(JNK)1能磷酸化SIRT1蛋白的第27、47絲氨酸及第530蘇氨酸的氨基酸位點，增加骨骼肌SIRT1活性及促進SIRT1細胞核定位。

由于SIRT1催化活性依賴于細胞內NAD+/NADH比值，故增加NAD+/NADH比值即可反映SIRT1活性增加。通過來自發光二極管矩陣的單色光紅光〔12〕或氦氖激光〔13〕等光療手段能上調骨骼肌成肌細胞和成纖維細胞的SIRT1的活性和信使核糖核酸(mRNA)表達。與低強度激光作用機制相似，用多酚類物質白藜蘆醇也能上調成肌細胞SIRT1活性及mRNA表達〔12〕。盡管體育運動中的SIRTs研究才剛剛起步，但已經發現體育運動可以提高SIRT1活性或增加SIRT1基因表達。

1.3 SIRT1的生物學意義 SIRT1能去乙酰化修飾許多不同的底物,因而認為SIRT1具有許多不同的生物學功能。SIRT1表觀遺傳修飾功能主要通過對組蛋白上賴氨酸殘基上脫乙酰基，使細胞DNA鏈緊密纏繞在一起，進而在轉錄層面上調控基因。此外，SIRT1活化也導致下游多種轉錄調節因子活性改變，進而影響著細胞能量代謝適應、細胞增殖、凋亡、細胞自噬、內質網應激等眾多生理生化過程。同時，在細胞的不同生理功能階段,如細胞增殖、分化，SIRT1活性水平也有差異，存在著功能特異的SIRT1活性〔14〕。目前，SIRT1在T2DM胰島素抵抗的病理機制方面得到廣泛關注，進一步闡明SIRT1與胰島素抵抗內在聯系對防止T2DM具有重要的現實意義。

2 SIRT1介導T2DM的發病機制

2.1 SIRT1與骨骼肌胰島素敏感性的關系 T2DM、肥胖癥患者及衰老人群都表現出不同程度的胰島素抵抗。胰島素抵抗由多因素引起，而胰島素信號傳遞受阻或減弱是導致胰島素抵抗的主要原因。由于骨骼肌是胰島素主要靶器官，胰島素信號轉導通路上任一位點發生障礙均可成為骨骼肌胰島素抵抗的原因，目前最為經典的通路包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)。脂肪組織〔15〕和中性粒細胞〔16〕中SIRT1 mRNA表達與大鼠的胰島素敏感性呈正相關。骨骼肌細胞SIRT1活性也與胰島素敏感性呈正相關〔17〕。作為SIRT1活性物質，多酚白藜蘆醇能有效提高飲食或轉基因肥胖大鼠骨骼肌胰島素敏感性，顯著改善全身性血糖穩態〔18〕，這說明SIRT1在T2DM胰島素抵抗的發病機制中具有積極作用。

2.2 SIRT1調控骨骼肌PGC-1α轉錄活性 線粒體數量和功能的缺失是T2DM能量代謝紊亂重要原因之一。線粒體生物合成相關基因的表達一部分依賴細胞核，而另外一部分則由線粒體自身的基因組合成。PGC-1α信號級聯被認為在線粒體生物合成關鍵調控因子。PGC-1α通過激活核呼吸因子(NRF)1/2,后者通過與線粒體轉錄因子(MT-TF)A啟動子的結合導致MT-TFA的激活,觸發線粒體DNA轉錄和復制,使線粒體蛋白表達增加〔19〕。他們在體外小鼠骨骼肌細胞中也證實了PGC-1α表達增加,能使NRF 1/2和MT-TFA和多種編碼呼吸鏈的核基因表達增加〔19〕。SIRT1是PGC-1α信號級聯中重要的調控因子。Amat等〔20〕研究發現，小鼠骨骼肌細胞SIRT1表達缺失將導致 PGC-1α mRNA表達減少，而SIRT1過表達將增加 PGC-1α mRNA水平。SIRT1通過與成肌調節因子結合附著在PGC-1α基因啟動子區域，促進其轉錄；隨著PGC-1α表達量增加，PGC-1α和SIRT1及成肌調節因子形成正反饋環路進一步促進PGC-1α基因啟動子活化。在線粒體中也發現了SIRT1也能和PGC-1α形成二聚體結合在MT-TFA基因啟動子上，促進線粒體DNA復制〔21〕，實現線粒體基因組和細胞核基因組之間的交談。

5′-一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)/PGC-1α是調節骨骼肌線粒體生物合成重要信號級聯通路之一。AMPK主要通過促進PGC-1α基因表達和磷酸化PGC-1α，進而增加轉錄活性〔22〕。除了磷酸化修飾PGC-1α亞基外，乙酰化及去乙酰化修飾也是調節其轉錄活性的重要方面。Cantó等〔23〕研究進一步發現了AMPK調控PGC-1α及線粒體生物合成新機制。他們使用AMPK激活劑5′-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)處理小鼠骨骼肌細胞肌管模擬運動效應，激活的AMPK上調NAD+代謝和SIRT1活性上調 PGC-1α轉錄活性。在體研究同樣也發現，熱量限制、運動訓練或者補充SIRT1小分子活性物質白藜蘆醇或槲皮素都能下調PGC-1α乙酰化水平，增加了PGC-1α轉錄效率，促進線粒體生物合成，增加骨骼肌線粒體脂肪酸氧化能力〔24〕，改善了骨骼肌細胞能量代謝內穩態和胰島素抵抗。

2.3 SIRT1與脂聯素及其受體的關系 脂聯素是脂肪組織分泌的具有抗T2DM的內分泌激素，在維持機體能量穩態過程中發揮重要作用。血清中脂聯素含量減少跟T2DM胰島素抵抗極為相關〔25〕。脂聯素主要通過與骨骼肌的脂聯素受體(Adipo)R1或者肝臟上AdipoR2結合，進而調節下游多種信號通路〔26〕。如激活AMPK、PI3K、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α、鈣調蛋白依賴蛋白激酶(CaMKK)-β等通路，而這些通路的活化對維持骨骼肌能量平衡起到重要作用。

在脂肪組織中研究發現，SIRT1通過加強FOXO1轉錄活性促進脂肪細胞脂聯素的分泌〔27〕。骨骼肌細胞中，SIRT1卻是脂聯素下游的效應物。Iwabu等〔28〕研究發現，脂聯素通過與骨骼肌細胞膜上的AdipoR1結合后誘導了細胞胞內鈣離子內流，鈣離子內流觸發了鈣調蛋白依賴蛋白激酶-beta活化，后者激活了AMPK及煙酰胺磷酸核糖基轉移酶，增加了NAD+代謝，進而導致SIRT1活性上調和PGC-1a乙酰化水平下調，最終促進線粒體生物合成相關蛋白的表達。這也得到了Li等〔29〕體外細胞實驗證實，他們用脂聯素處理小鼠骨骼肌細胞也發現了脂聯素/AdipoR1/AMPK/SIRT1/PGC-1α級聯信號通路在骨骼肌線粒體生物合成中的重要作用。

骨骼肌細胞膜上AdipoR1含量跟骨骼肌胰島素抵抗及骨骼肌脂聯素敏感性密切相關〔26〕。運動訓練能誘導正常大鼠血清的脂聯素水平，進而誘導骨骼肌線粒體生物合成；但對于AdipoR1變異的轉基因大鼠來說，運動訓練(12 w)盡管也能上調血清的脂聯素水平，但是由于骨骼肌AdipoR1變異，導致AMPK/SIRT1/PGC-1α級聯信號通路無法啟動〔29〕。這也證實了脂聯素介導骨骼肌的能量平衡同時也依賴于骨骼肌AdipoR1水平。對于防治T2DM來說，外源性的補充脂聯素同時，更需要提高骨骼肌AdipoR1表達。已有文獻也報道，體育運動除了有效促進脂聯素分泌外，也有效提高骨骼肌AdipoR1表達〔30〕。因此，這也從理論上揭示了藥物療法聯合運動療法將更加有效的預防和治療胰島素抵抗。

2.4 SIRT1與胰島素敏感性相關信號通路的關系 骨骼肌SIRT1活性水平跟胰島素敏感性信號通路蛋白的活化密切相關。用高糖培養建立T2DM成肌細胞體外模型，高糖培養第3天時細胞的SIRT1 mRNA顯著的降低，紅光和白藜蘆醇都能增加SIRT1 mRNA表達，PI-3K抑制劑(LY294002)不能拮抗這一過程，說明PI-3K信號通路不是影響SIRT1 mRNA轉錄上游通路〔12〕。Fr?jd?等〔31〕進一步研究發現，SIRT1通過與PI-3K亞基p85結合，調節PI3K活性，后者導致蛋白激酶(PK)B的第473位絲氨酸位點磷酸化增加，增加了胰島素敏感性。

氨基末端激酶1也是影響胰島素受體磷酸化的上游信號通路蛋白。Pauli等〔32〕研究發現，SIRT1表達降低導致骨骼肌氨基末端激酶1磷酸化水平和酪氨酸磷酸酶-1B表達下降，進而降低胰島素受體磷酸化水平和骨骼肌胰島素敏感性。Zhang等〔33〕認為，激活AMPK可作為T2DM治療靶點。在肝臟細胞已經發現，SIRT1通過對絲氨酸/蘇氨酸激酶(LKB)1去乙酰化修飾，后者增加了下游信號蛋白AMPK磷酸化程度〔34〕。然而，T2DM患者的骨骼肌細胞SIRT1活性降低是否跟AMPK磷酸化減少有關還需進一步研究。

3 體育運動對SIRT1活性或表達的影響

體育運動能調節機體骨骼肌的SIRT1活性和基因表達，進而調節其相關生理功能。Pardo等〔35〕研究發現了急性游泳運動(2次，1.5 h/次，45 min間歇)上調衰老大鼠骨骼肌SIRT1表達。Koltai等〔36〕研究也同樣證實了經常性的運動訓練能拮抗衰老導致大鼠的骨骼肌NAD+和SIRT1表達下降，降低衰老導致的骨骼肌細胞DNA氧化損傷。煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)是NAD+從頭合成的限速酶。Costford等〔17〕通過橫斷面分析法比較普通健康人、運動員、肥胖者和T2DM患者的骨骼肌發現，運動員骨骼肌中NAMPT蛋白含量比普通人、肥胖者、T2DM患者高2倍。3 w耐力訓練同樣能提高久坐者骨骼肌中NAMPT蛋白含量的1.27倍；他們對骨骼肌肌管細胞的研究也發現，AMPK激活劑5′-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸預處理模擬運動的肌管NAMPT蛋白含量增加3.4倍。Li等〔29〕研究表明，12 w慢性耐力運動(速度為15 m/min，坡度為18.5%，每天運動60 min)促進正常大鼠腓腸肌SIRT1活性和蛋白表達，但對AdipoR1變異的肥胖大鼠腓腸肌SIRT1活性和蛋白都沒有影響，說明脂聯素也介導耐力運動促進SIRT1表達。

3.1 不同運動形式對骨骼肌SIRT1活性或表達的影響 運動訓練是否是提高SIRT1活性還是促進SIRT1基因表達仍然存在爭議，這可能跟運動方式和觀測時間點的選擇有關。Koltai等〔36〕研究比較了慢性電刺激(10 Hz,0.1 ms,3 h/d,7 d)對大鼠脛前肌和趾長伸肌與8 w遞增負荷自愿跑臺運動(前2 w無負重，第3和4周分別50和100 g，第5～8周200 g)對大鼠比目魚肌和跖肌SIRT1蛋白表達和活性影響。結果發現，電刺激顯著增加了脛前肌和趾長伸肌SIRT1活性20%～25%，而8 w的遞增負荷自愿跑臺運動對比目魚肌和跖肌SIRT1蛋白表達和活性沒有影響。與遞增負荷運動不同，電刺激的強度始終維持恒定，在7 d時骨骼肌線粒體合成效率仍可能處于最佳點，因此，7 d時SIRT1活性仍可能處于峰值；而遞增負荷運動到8 w時收樣可能錯過了SIRT1活性峰值，SIRT1活性可又能回到了本底水平。 由于骨骼肌細胞氧化還原態勢對運動應激響應比基因表達可能更為敏感。其中，細胞氧化還原態勢就包括SIRT1活性底物NAD+，這可能導致運動應激響應對SIRT1基因表達與其活性水平變化不同步，即運動應激導致的NAD+合成的增加先于SIRT1基因表達或SIRT1基因表達盡管已經開始減少，但NAD+代謝仍維持較高水平，這兩種情況下的SIRT1活性水平仍較高。Little等〔37〕研究2 w低量高強度間歇訓練(HIT)既能提高人股外側肌 SIRT1蛋白表達，又能提高其活性水平。可推測，2 w HIT時股外側肌SIRT1活性水平和表達都可能處于峰值。但隨著運動量的持續增加，SIRT1表達可能降低，但細胞內NAD+含量仍然較高，SIRT1酶活性維持在較高狀態。Gurd等〔38～40〕系列研究也證實這一點。他們用6 w的HIT(單次負荷時間為10 min，負荷強度為90%最大攝氧量，間歇期時間為2 min，連續4 次,3 d/w)能提高人股外側肌單位蛋白SIRT1活性，但此時SIRT1蛋白表達也減少了20%。這也揭示單一檢測SIRT1表達無法客觀反映SIRT1與骨骼肌運動應激響應的內在關聯。

3.2 運動對不同類型的骨骼肌SIRT1影響 Suwa等〔41〕發現，大鼠急性耐力運動(電動跑步機,速度為20 m/min；坡度為18.5%,每天運動45 min)后2 h提高了比目魚肌SIRT1的表達。大鼠14 d電動跑步機訓練分為低強度組(速度為20 m/min,坡度為18.5%；每天運動90 min)和高強度組(速度為30 m/min,坡度為18.5%,每天運動60 min)。Suwa等〔41〕進一步發現，兩種訓練都可以提高大鼠比目魚肌SIRT1的表達，但只有高強度訓練可以提高跖肌SIRT1蛋白。從SIRT1角度推測，對于慢肌(比目魚肌)來說，只要訓練量夠，低強度和高強度都能建立新的能量代謝機制。但對于快肌來說，單純的訓練量還不行，只有更高強度訓練才能使得快肌纖維(跖肌)功能向慢肌功能轉換，從而建立更高水平的穩態〔14〕。

3.3 運動對骨骼肌SIRT1影響的相關機制 體育運動調節SIRT1活性機制研究目前剛剛起步。由于NAMPT是NAD+從頭合成限速酶。骨骼肌中NAMPT表達間接反映SIRT1活性水平。運動或節制飲食中因能量消耗,三磷酸腺苷/腺嘌呤核糖核苷酸(ATP/AMP)比值下降，AMPK被激活。最近的研究也發現，AMPK能調節SIRT1活性〔10〕。運動或節制飲食通過激活AMPK后磷酸化NAMPT，上調了NAMPT催化活性，進而增加NAD+從頭合成，間接地上調了SIRT1活性〔10，23〕。

Pardo等〔35〕研究發現，骨骼肌機械收縮激活了早期反應生長基因(EGR)1轉錄活性，EGR1促進了骨骼肌SIRT1基因的表達。脂聯素除了通過啟動AdipoR1/鈣調蛋白依賴蛋白激酶-beta/AMPK/NAMPT級聯信號通路上調SIRT1活性外，從Li等〔29〕結論可推測，脂聯素也介導了耐力運動促進SIRT1表達這一個過程，但有待進一步研究。見圖1。

圖1 肌肉收縮運動影響SIRT1基因表達和活性可能機制

4 小結與展望

體育活動通過上調SIRT1活性水平，活化下游轉錄因子和促進線粒體合成，進而有效的預防和緩解衰老導致的骨骼肌胰島素抵抗。但運動引起的骨骼肌代謝變化的信號途徑錯綜復雜，這些信號通路與SIRT1活性水平內在關系仍需要進一步深入研究。目前，正在開展SIRT1活性物質白藜蘆醇及有氧運動聯合干預對T2DM大鼠骨骼肌能量代謝影響及其相關機制研究。同時通過研究比較T2DM患者和正常人及運動干預T2DM患者的骨骼肌SIRT1活性水平差異將有利于作為判定T2DM運動療法療效的評價標準，對于預防和治療T2DM、開展T2DM運動療法的臨床應用具有重要意義。

1 Fontana L,Partridge L,Longo VD.Extending healthy life span-from yeast to humans〔J〕.Science，2010;328(5976):321-6.

2 Pfister JA,Ma C,Morrison BE，etal.Opposing effects of sirtuins on neuronal survival:SIRT1-mediated neuroprotection is independent of its deacetylase activity〔J〕.PLoS One,2008;3(12):e4090.

3 Zhong L,D'Urso A,Toiber D.The histone deacetylase sirt6 regulates glucose homeostasis via hifla〔J〕.Cell,2010;140:280-93.

4 Ford E,Voit R,Liszt G,etal.Mammalian Sir2 homolog SIRT7 is an activator of RNA polymerase Ⅰ transcription〔J〕.Gen Devel,2006;20:1075-80.

5 Hirschey MD,Shimazu T,Goetzman E,etal.SIRT3 regulatesmitochondrial fatty-acid oxidation by reversible enzyme deacetylation〔J〕.Nature,2010;464:121-6.

6 Ogura M,Nakamura Y,Tanaka D,etal.Overexpression of SIRT5 confirms its involvement in deacetylation and activation of carbamoyl phosphate synthetase 1〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2010;393(1):73-8.

7 Michishita E,Park JY,Burneskis JM,etal.Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins〔J〕.Mol Biol Cell,2005;16(10):4623-35.

8 Nemoto S,Fergusson MM,Finkel T.Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway〔J〕.Science,2004;306(5704):2105-8.

9 Iwahara N,Hisahara S,Hayashi T,etal.Transcriptional activation of NAD+-dependent protein deacetylase SIRT1 by nuclear receptor TLX〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2009;386(4):671-5.

10 Sasaki T,Maier B,Koclega KD,etal.Phosphorylation regulates SIRT1 function〔J〕.PLoS One,2008;3(12):e4020.

11 Nasrin N,Kaushik VK,Fortier E,etal.JNK1 phosphorylates SIRT1 and promotes its enzymatic activity〔J〕.PLoS One,2009;4(12):e8414.

12 Li FH,Wei EX,Liu YY,etal.PI-3K mediated modulation of red light and resveratrol on high glucose induced dysfunctional myoblasts〔J〕.Lasers Surg Med,2011;43(S23):54-5.

13 李方暉，劉承宜，楊海平，等.高糖誘導成肌細胞應激的低強度單色光調節的實驗研究〔J〕.體育科學,2012;32(8):40-8.

14 李方暉，曹 偉，趙 軍，等.Sirtuins去乙酰化酶的功能及其在體育科學中的應用〔J〕.體育學刊，2011;18(6):138-44.

15 Rutanen J,Yaluri N,Modi S,etal.SIRT1 mRNA expression may be associated with energy expenditure and insulin sensitivity〔J〕.Diabetes,2010;59(4):829-35.

16 de Kreutzenberg SV,Ceolotto G,Papparella I,etal.Downregulation of the longevity-associated protein sirtuin 1 in insulin resistance and metabolic syndrome:potential biochemical mechanisms〔J〕.Diabetes,2010;59(4):1006-15.

17 Costford SR,Bajpeyi S,Pasarica M,etal.Skeletal muscle NAMPT is induced by exercise in humans〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab,2009;298(1):E117-26.

18 Milne JC,Lambert PD,Schenk S,etal.Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes〔J〕.Nature,2007;450(7170):712-6.

19 Wu Z,Puigserver P,Andersson U,etal.Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1〔J〕.Cell,1999;98(1):115-24.

20 Amat R,Planavila A,Chen SL.SIRT1 controls the transcription of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma Coactivator-1alpha(PGC-1alpha)gene in skeletal muscle through the PGC-1alpha autoregulatory loop and interaction with MyoD〔J〕.J Biol Chem,2009;284(33):21872-80.

21 Aquilano K,Vigilanza P,Baldelli S,etal.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1alpha(PGC-1alpha)and sirtuin 1(SIRT1)reside in mitochondria:possible direct function in mitochondrial biogenesis〔J〕.J Biol Chem,2010;285(28):21590-9.

22 Wright DC,Han DH,Garcia-Roves PM,etal.Exercise-induced mitochondrial biogenesis begins before the increase in muscle PGC-1alpha expression〔J〕.J Biol Chem,2007;282(1):194-9.

23 Cantó C,Gerhart-Hines Z,Feige JN,etal.AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+metabolism and SIRT1 activity〔J〕.Nature,2009;458(7241):1056-60.

24 Gerhart-Hines Z,Rodgers JT,Bare O,etal.Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1alpha〔J〕.EMBO J,2007;26(7):1913-23.

25 Hotta K,Funahashi T,Arita Y,etal.Plasma concentrations of a novel,adipose-specific protein,adiponectin in type 2 diabetic patients〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000;20(6):1595-9.

26 Kadowaki T,Yamauchi T,Kubota N,etal.Adiponectin and adiponectin receptors in obesity-linkedinsulin resistance〔J〕.Novartis Found Symp,2007;286:164-76.

27 Qiao L,Shao J.SIRT1 regulates adiponectin gene expression through Foxo1-C/enhancer-binding protein alpha transcriptional complex〔J〕.J Biol Chem,2006;281(52):39915-24.

28 Iwabu M,Yamauchi T,Okada-Iwabu M,etal.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca(2+)and AMPK/SIRT1〔J〕.Nature,2010;464(7293):1313-9.

29 Li L,Pan R,Li R,etal.Mitochondrial biogenesis and peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α(PGC-1α)deacetylation by physical activity:intact adipocytokine signaling is required〔J〕.Diabetes,2011;60(1):157-67.

30 Moran CN,Barwell ND,Malkova D,etal.Effects of diabetes family history and exercise training on the expression of adiponectin and leptin and their receptors〔J〕.Metabolism，2011;60(2):206-14.

31 Fr?jd? S,Durand C,Molin L,etal.Phosphoinositide 3-kinase as a novel functional target for the regulation of the insulin signaling pathway by SIRT1〔J〕.Mol Cell Endocrinol,2011;335(2):166-76.

32 Pauli JR,Ropelle ER,Cintra DE,etal.Acute exercise reverses aged-induced impairments in insulin signaling in rodent skeletal muscle〔J〕.Mech Ageing Dev,2010;131(5):323-9.

33 Zhang BB,Zhou G,Li C.AMPK:an emerging drug target for diabetes and the metabolic syndrome〔J〕.Cell Metab，2009；9(5):407-16.

34 Hou X,Xu S,Maitland-Toolan KA,etal.SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism through activating AMP-activated protein kinase〔J〕.J Biol Chem，2008；283(29):20015-26.

35 Pardo PS,Mohamed JS,Lopez MA,etal.Induction of Sirt1 by mechanical stretch of skeletal muscle through the early response factor EGR1 triggers an antioxidative response〔J〕.J Biol Chem,2011；286(4):2559-66.

36 Koltai E,Szabo Z,Atalay M,etal.Exercise alters SIRT1,SIRT6,NAD and NAMPT levels in skeletal muscle of aged rats〔J〕.Mech Ageing Dev,2010;131(1):21-8.

37 Little JP,Safdar A,Wilkin GP,etal.A practical model of low-volume high-intensity interval training induces mitochondrial biogenesis in human skeletal muscle:potential mechanisms〔J〕.J Physiol,2010;588(6):1011-22.

38 Gurd BJ,Yoshida Y,Lally J,etal.The deacetylase enzyme SIRT1 is not associated with oxidative capacity in rat heart and skeletal muscle and its overexpression reduces mitochondrial biogenesis〔J〕.J Physiol,2009;587(8):1817-28.

39 Gurd BJ,Perry CG,Heigenhauser GJ,etal.High-intensity interval training increases SIRT1 activity in human skeletal muscle〔J〕.Appl Physiol Nutr Metab,2010;35(3):350-7.

40 Gurd BJ,Yoshida Y,McFarlan JT,etal.Nuclear SIRT1 activity but not protein content regulates mitochondrial biogenesis in rat and human skeletal muscle〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2011;301(1):R67-75.

41 Suwa M,Nakano H,Radak Z,etal.Endurance exercise increases the SIRT1 and peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-lalpha protein expressions in rat skeletal muscle〔J〕.Metabolism,2008;57(7):986-98.

〔2015-11-17修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

湖南省體育科學學會課題(No.2014-Y37)；廣東省高等學校青年創新人才項目(No.2014KQNCX225)；肇慶學院質量工程項目(No.JPKC201304)

劉延瑩(1986-)，女，講師，博士，主要從事體育運動對骨骼肌生物學調節研究。

李方暉(1986-)，男，副教授，博士，主要從事體育運動的生物學適應研究。

G804.7

A

1005-9202(2017)05-1273-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.108