白細胞介素23與血液系統疾病關系的研究進展

劉艷娟 綜述，孫志強 審校

(1.貴州醫科大學，貴陽 550004； 2.南方醫科大學深圳醫院血液科，廣東深圳 510100)

·綜 述·

白細胞介素23與血液系統疾病關系的研究進展

劉艷娟1綜述，孫志強2△審校

(1.貴州醫科大學，貴陽 550004； 2.南方醫科大學深圳醫院血液科，廣東深圳 510100)

白細胞介素23;血液??；特發性血小板減少性紫癜；多發性骨髓瘤；白血病

白細胞介素(IL)因最初發現其由白細胞產生又在白細胞間起調節作用，所以將此命名為白細胞介素，目前已發現了至少38個IL，其中IL-23是2000年由Oppmann等[1]發現，它是IL-12細胞因子家族的一個新成員，可由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類淋巴因子，它可和血細胞生長因子相互作用，共同完成造血和免疫調節功能。IL-23在許多自身免疫性疾病的發病中起重要作用，如類風濕性關節炎[2]、強直性脊柱炎[3]、系統性紅斑狼瘡[4]；可誘導腫瘤反應，如肝癌[5-6]、大腸癌[7-8]、惡性黑色素瘤[9]；作為一個促炎細胞因子，還可誘導CD4+T細胞分泌IL-17和IFN-γ，并刺激記憶性CD4+T細胞增殖。IL-23作為一種細胞因子在多種疾病中呈高表達狀態的報道越來越多，近年來，其與血液系統疾病的相關研究也越來越多。本文主要就近年來IL-23與血液系統疾病之間的關系進行簡要綜述。

1 IL-23的分子結構及生物學功能

IL-23屬于IL-12家族成員,是一個由p19和p40亞基組成的異源二聚體，p19為IL-23所特有，p40是IL-23和IL-12共有[10]。IL-23的受體包括IL-12受體β1(IL-12Rβ1)和IL-23受體2個亞基，由活化的抗原提呈細胞包括樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞產生的IL-23主要通過與IL-23受體相互作用，激活下游信號通路而發揮生物學功能，主要作用于Th17細胞，是Th17細胞維持、分泌和記憶T細胞增殖的一種重要細胞因子，并能促進Th17細胞產生IL-17A,IL-17F,IL-22等細胞因子，參與多種疾病的發生、發展[11-12]。另外研究表明，IL-17能結合于樹突狀細胞的IL-17R，使其分泌大量的IL-23，促進Th17細胞的分化及IL-17的分泌。并能促進Th17細胞產生IL-17A、IL-17F、IL-22等細胞因子，參與多種疾病的發生、發展。有文獻報道IL-23 /IL-17軸信號通路的大致過程為“IL-23——IL-23R——Th17——IL-17——血管生成因子——腫瘤”[13]。

2 IL-23與血液系統疾病

2.1 IL-23與特發性血小板減少性紫癜(ITP) ITP是一種免疫性綜合病征，是常見的出血性疾病。近幾年，國內外研究發現，ITP患者IL-23呈高表達狀態。Yang等[14]進行了18例正常對照組與27例ITP患者外周血IL-17與IL-23水平的檢測，發現ITP患者外周血IL-17、IL-23水平較健康人明顯升高;27例患者經統一劑量激素治療1個月，治療有效組17例，治療無效組10例，再次進行外周血IL-17與IL-23水平的檢測，結果發現治療有效組IL-17、IL-23水平較治療前下降;而治療無效組IL-17、IL-23水平較治療前無明顯下降因此提示IL-17、IL-23參與了ITP的發生、發展。Qian等[15]采用RT-PCR和ELISA技術檢測了45例ITP患者和30例健康對照組外周血中IL-23的基因及蛋白表達水平，最后發現IL-23p19、p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A和IL-17F在ITP患者外周血的基因表達水平明顯高于健康對照組。此外，他們還發現ITP患者血清IL-23水平與IL-17呈正相關，但與血小板計數呈負相關。最后得出結論，IL-23/IL-17在ITP患者的表達明顯升高，表明IL-23/IL-17在ITP的發病機制中起重要作用,但具體機制還有待進一步研究。Ye等[16]通過RT-PCR檢測ITP患者和健康對照組IL-17和IL-23的基因表達水平，利用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿中兩者蛋白的水平，流式檢測TH17細胞。最后發現ITP患者單個核細胞中IL-23p19、IL-12p40、IL-23R、IL-12Rβ1、IL-17A、IL-17F、RORC的mRNA表達水平是升高的，并且血漿中TH17細胞、IL-23和IL-17的水平也是升高的。他們還發現血漿中IL-23的表達水平與Th17細胞、IL-17呈正相關，體外用IL-23刺激后，IL-17的水平顯著升高。另外，IL-23和IL-17水平均經有效治療后會下降。最后得出結論，IL-23/Th17途徑可能是通過對Th17反應增強介導了ITP的發病機制。IL-23/Th17途徑可能是ITP治療的一個潛在的治療靶點。

2.2 IL-23與多發性骨髓瘤(MM) MM是一不可治愈的惡性漿細胞腫瘤，關于IL-23與MM的關系國內外相關報道較少。Li等[17]對27例MM患者和8例健康對照組研究發現，MM患者IL-17較健康對照組升高，但IL-23并無明顯差異，在MM同組比較中，IL-17和IL-23 在MM的晚期均較早期表達水平升高。Shen等[18]利用流式和ELISA 技術對30例MM患者和14例健康對照組研究發現，MM患者Th17細胞及其相關細胞因子IL-17及IL-23的表達水平均較健康對照組升高，其與腫瘤臨床分期有顯著的關系。IL-6已被證實在MM的骨髓微環境中是升高的，在MM免疫功能障礙的發病機制中起重要作用，而IL-6對Th17細胞的產生又起著重要作用，因此Prabhala等[19]對MM患者的Th17細胞及其相關細胞因子IL-17和IL-23做了相關研究，最后發現，MM患者血清和骨髓中IL-17和IL-23均較健康對照組明顯升高，他們還觀察到Th17細胞極化后的MM患者的單個核細胞較健康對照組的單個核細胞更易誘導IL-17和IL-23的產生，IL-17可通過IL-17受體促進腫瘤細胞生長。

2.3 IL-23與白血病 白血病的發病機制目前尚未完全明確，其與IL-23具體存在怎樣的關系呢？周浩等[20]發現 IL-23對K562細胞(白血病細胞)有殺傷活性，呈時間依賴性,即隨著時間延長，殺傷率明顯增加。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B的表達均明顯增加。推測IL-23可能通過誘導PBMNC表達IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B發揮抗白血病細胞作用。Cocco等[21]在對小兒急性B淋巴細胞白血病的研究中發現，與正常幼稚B淋巴細胞相比，IL-23R主要在急性B淋巴細胞白血病細胞中表達上調，并且IL-23在體外可直接減緩腫瘤的生長，在體內可通過上調miR15a表達，進而下調BCL-2表達來誘導腫瘤細胞凋亡發揮抗腫瘤作用。該研究結果顯示IL-23具有抗白血病活性。 Zhu等[22]對62例急性髓細胞性白血病患者和125例健康對照者研究發現急性骨髓性白血病患者IL-17F G單突變(RR=4.75，P<0.05)和GG純合子突變(RR=23.01，P<0.05)率較高。而IL-17A，IL-23R的單突變和純化AA突變純合體與與急性骨髓性白血病的易感性沒有相關性。此外，ELISA檢測結果表明，急性髓細胞白血病患者血清IL-17表現出和健康對照組之間無顯著差異。IL-17F G單突變和GG突變純合子與急性骨髓性白血病的易感性有相關性，而IL-17基因多態性和血清中IL-17水平與急性骨髓性白血病的易感性無相關性。此外，IL-17A和IL-23R基因多態性與急性髓細胞白血病的易感性無相關性。Han等[23]發現急性髓系白血病患者外周血單個核細胞(PBMC)和骨髓中Th17細胞較健康人升高。血漿IL-17、IL-22、IL-23、IL-6、IL-1β，轉化生長因子(TGF)-β1在AML患者血漿和骨髓中較健康人也是升高的。體外實驗表明，IL-1、IL-6、β、IL-23、TGF-β1可促進 Th17細胞增殖和分化。Th17細胞分泌的IL-17A可通過與IL-17受體結合誘導AML細胞增殖，以上這一過程對PI3K/Akt和Jak/Stat3信號通路的激活可能發揮重要的作用。

2.4 IL-23與急性移植物抗宿主病(aGVHD) aGVHD是異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)后的主要并發癥之一，通常發生于移植后100 d內，嚴重影響患者的生活質量和長期生存，也是非復發死亡(NRM)的主要原因。Ma等[24]通過檢測移植后發生aGVHD 24 h內患者外周血中IL-23的表達水平與aGVHD陰性組比較，發現aGVHD發生時IL-23高于陰性組，經治療aGVHD控制后，可有明顯降低。并且從蛋白水平和轉錄水平證明了IL-17、IL-23細胞因子在移植后aGVHD的發生、發展中起重要作用。在aGVHD中IL-23與IL-17呈正相關，IL-23可促進Th17細胞的成熟，刺激IL-17的分泌。抑制IL-23分泌后IL-17的分泌也受到抑制，可降低aGVHD的發生。以上研究說明了血漿中IL-17、IL-23的高表達狀態與aGVHD的發生密切相關。IL-23是一種促進T細胞分泌IL-17的調節因子，IL-23/IL-17免疫反應軸的失調可能是aGVHD發生的驅動因素。Ling等[25]采用ELISA技術，對發生aGVHD患者的血清進行了Th17細胞相關的細胞因子(IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y、IL-22)檢測,aGVHD組IL-17、IL-23、IL-21、IFN-y水平均高于健康對照組和無aGVHD組；他們還發現10例aGVHD治療有效者在治療前后的細胞因子變化，結果發現:IL-17、IL-23、IL-21細胞因子水平有效治療后明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 展 望

IL-23主要是通過IL-23/IL-17軸發揮生物學功能[12]，具體信號轉導通路及其他通路還有待進一步研究，目前國內外均有報道，IL-23可在自身免疫性疾病[2-4]、風濕性關節炎[26]、消化道腫瘤[27-28]、肝癌[5-6]及皮膚疾病[29-31]等多種疾病中呈高表達狀態。IL-23作為一種細胞因子，和血細胞生長因子一起參與了造血和免疫調節，Cocco等[21]曾報過道骨髓來源的漿細胞表達IL-23受體，但是在國內對于IL-23在血液系統疾病這方面的研究較少，國外也鮮有報道血液系統疾病中的好多惡性血液疾病如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤到目前為止仍是一不可攻克的世界難題，可以進一步研究IL-23在血液系統疾病所起的作用及其具體信號轉導通路，以加深對IL-23及其相關信號轉導通路在血液系統疾病的認識，從而為惡性血液疾病的診斷、治療及相關機制提供理論基礎，為相關藥物治療提供新的分子靶點及思路。

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劉艷娟(1988-)，在讀碩士，主要從事惡性血液病的診療工作。△

，E-mail:zhqsun69@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.042

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