阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床研究進展

陳 雪 綜述，劉燕娜 審校

(南昌大學第二附屬醫院 330006)

·綜 述·

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的臨床研究進展

陳 雪 綜述，劉燕娜△審校

(南昌大學第二附屬醫院 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；疾病；相關性

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是指睡眠時反復上氣道塌陷阻塞，引起呼吸暫停和通氣不足，伴有打鼾、睡眠結構紊亂、頻發血氧飽和度下降、白天嗜睡等癥狀。OSAS臨床上非常多見，它是多種心血管疾病、腦血管疾病及代謝性疾病發生、發展的獨立危險因素；本文就阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與上述疾病之間的相關性進行綜述。

1 OSAS與心血管疾病

1.1 OSAS與高血壓 研究表明OSAS是導致高血壓的常見原因之一，50% OSAS患者同時合并高血壓，且血壓較頑固，OSAS與高血壓間有著復雜的因果關系，彼此互相影響[1]。Parati等[2]間歇性低氧刺激小鼠，認為反復低氧可導致高血壓。OSAS導致高血壓的機制可能為：(1)OSAS患者反復低氧和高碳酸血癥激活交感及副交感神經系統，神經系統的紊亂使兒茶酚胺等化學物質釋放增多，外周血管收縮，血壓升高；(2)OSAS間歇性缺氧可激活炎癥細胞，C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-1、IL-8、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、趨化因子及黏附分子生成增多，導致全身炎癥反應[3]；(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統高度表達于OSAS并高血壓患者中，可見反復低氧可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，同時使內皮功能紊亂，縮血管因子內皮素釋放增多及舒張血管功能的NO釋放減少[4]；(4)也有研究表明，慢性失眠患者睡眠效率低有升高血壓的風險，而OSAS微覺醒致睡眠障礙、睡眠效率低、睡眠結構紊亂，且睡眠剝奪與一些心血管風險因素呈正相關，如：動脈硬化、內皮功能紊亂、交感神經異常激活及胰島素抵抗等，上述均與血壓升高有關[5-8]。

1.2 OSAS與冠心病 冠心病與OSAS是常見的臨床問題，OSAS是冠心病發生、發展的危險因素，其病理生理學機制復雜，對冠心病影響廣泛，從亞臨床狀態的冠狀動脈粥樣硬化至心肌梗死。OSAS與冠狀動脈粥樣硬化研究表明，OSAS患者冠狀動脈病變的程度明顯重于非OSAS患者，多表現為閉塞性病變總數多、血管鈣化及血管迂曲程度嚴重，OSAS導致冠狀動脈粥樣硬化的形成和發展是多因素相互作用的結果，包括：氧化應激、內皮功能障礙、炎癥與免疫因素等[9]。OSAS患者反復低氧引起內皮功能障礙、舒張血管功能的NO釋放減少，這是動脈粥樣硬化形成的第一步。OSAS患者中，反復低氧增強氧化應激作用，促使脂蛋白及其他分子氧化，氧化的分子不僅可使內皮功能進一步受損，還可使膽固醇沉積于受損的血管內皮上，導致動脈粥樣硬化斑塊形成。Savransky等[10]建立一個小鼠模型，慢性間歇性低氧結合高膽固醇飲食刺激，慢性低氧還可增強脂質過氧化作用，促進動脈粥樣硬化形成。而OSAS患者中，增強的氧化應激作用可增強脂質過氧化，從而促進動脈粥樣硬化；全身炎癥反應在動脈粥樣硬化發生、發展中起著不可或缺的作用。研究表明，OSAS患者炎性物質及黏附分子增加，慢性低氧可以通過激活特定的炎性通路從而加速動脈粥樣硬化的進程[11-14]。OSAS與血栓形成：急性冠狀動脈綜合征的發病機制是由于動脈粥樣硬化斑塊斷裂或侵蝕，表面失去完整性，血小板黏附、活化、聚集導致血栓形成。多項研究已證實OSAS患者血小板活性增加、纖維蛋白原濃度及纖溶活性減低導致凝血系統異常，有助于血栓形成[15-16]。OSAS與心肌缺血：心肌缺血是由心肌供氧與需氧不平衡導致的。OSAS介導的一些病理生理學改變可能影響這種平衡，以某些特定形式導致心肌缺血。OSAS患者氣道阻塞胸腔內負壓增加，心室跨壁壓差及心臟后負荷增加，使呼吸暫停期間心肌需氧量增加，而氣道阻塞氧供應減少，兩者共同作用易導致心肌缺血[17]。除此以外，OSAS患者反復低氧和高碳酸血癥激活交感神經系統，血壓升高、心率加快，容易誘發心肌缺血[18]。OSAS誘導的心肌缺血主要表現為急性冠狀動脈綜合征的某些形式，如夜間心絞痛。

1.3 OSAS與心律失常 OSAS患者發生心律失常的概率是健康人的2～4倍[19]。OSAS與心房顫動關系密切，肥胖與夜間血氧飽和度下降證明是房顫事件發生的獨立危險因素[20]。前瞻性研究表明：OSAS與心房顫動關系緊密，49%的OSAS患者合并心房顫動，而一般心臟病患者僅32%合并心房顫動，電復律后，OSAS患者心房顫動易復發。研究發現，與健康人對比，OSAS患者易發生心源性猝死，可見OSAS患者易發生心律失常。OSAS患者心律失常多發生在睡眠期間，室性早搏、室性心動過速、心房顫動等是與OSAS相關的主要心律失常類型，其機制可能為OSAS患者導致交感神經、迷走神經的神經系統功能紊亂，心率變異性大，影響相關組織的供血、電生理及氧化應激異常。同時OSAS患者低氧血癥、高碳酸血癥，刺激心血管化學感受器，使夜間交感神經興奮，心率加快或異位起搏點興奮性增加，出現異位心律失常，如室性早搏等，甚至夜間心源性猝死[21-22]。交感神經持續興奮產生不正常的心房電重構，從而促進室上性心律失常，尤其是心房顫動。

1.4 OSAS與肺動脈高壓 據統計，約12%～34%的OSAS患者合并肺動脈高壓。肺動脈高壓的發生、發展是預測OSAS患者預后不良的指標，嚴重影響OSAS患者病死率及生活質量。肺動脈高壓與OSAS患者呼吸暫停、間歇性缺氧密切相關，夜間反復呼吸暫停出現低氧血癥和高碳酸血癥引起肺小血管廣泛收縮，久而久之引起肺小動脈結構改變，肺血管床重塑，從而導致肺動脈高壓。多項研究表明，參與OSAS患者肺動脈高壓形成病因是5-羥色胺。Launay等[23]建立小鼠模型，低氧刺激小鼠，認為低氧介導的肺動脈高壓很大程度上與5-羥色胺增加及其受體表達有關。5-羥色胺對肺循環有著雙重影響作用，導致低氧誘導的急性血管收縮，并通過激活其同源受體導致慢性血管重塑。而NO是肺循環、體循環的強有力的血管舒張劑，慢性缺氧會損害內皮細胞導致NO合成減少。OSAS患者肺泡NO減少導致肺動脈高壓。也有研究表明，OSAS導致肺動脈高壓很大程度上是由于左心功能不全或射血分數減低[24-26]。

1.5 OSAS與心力衰竭 與一般人群相比，OSAS患者更易發生心力衰竭，可能與心臟長期處于間歇性缺氧狀態，心臟前、后負荷增加，交感神經激活和內皮功能障礙有關。正常睡眠時，除快速動眼時期交感神經短暫性激活，心臟幾乎處于休息狀態，交感神經活動降低、迷走神經活動增強，心率和血壓降低，但在OSAS患者并非如此。反復呼吸暫停，胸內負壓波動大使左心室后負荷增加，且低氧、高碳酸血癥反射性激活交感神經以及微覺醒，引起血壓急劇增高和心率增快，使左心室后負荷和室壁張力增加。OSAS患者改善缺氧狀態，努力呼吸致胸腔負壓增加，促進更多靜脈血回流，加上急性缺血性肺血管收縮，使右心容量及壓力增加，從而影響左室充盈[27]。同時，OSAS患者白天交感神經活動增強和系統性血壓升高，進一步加重心力衰竭。也有大量證據證明：夜間睡眠時人的體位從直立位變成臥位、斜臥位，下肢體液重新分布致頸部、胸部，此種流體轉變和液體超負荷也是OSAS患者發生心力衰竭的發病機制[28]。

2 OSAS與腦血管疾病

2.1 OSAS與卒中 OSAS患卒中或短暫性腦缺血的發病率比一般人群高，據統計，比例高達3～4倍。大約60%～80%患卒中或短暫性腦缺血的OSAS患者呼吸暫停低通氣指數(AHI)>10次/小時[29]。有研究認為，打鼾是卒中的危險因素，而OSAS患者打鼾的發生率高，但仍不能確定OSAS可直接導致卒中。后續研究證實，OSAS可導致卒中，其發病機制可能為：OSAS患者反復呼吸暫停致慢性間歇性缺氧，繼發紅細胞增多癥，且內皮功能障礙，血小板活化，兩者共同作用促發腦血栓形成，導致卒中[30-31]；OSAS患者交感神經激活，血壓升高會促發或加重卒中[32]；OSAS患者氧化應激和炎癥反應會促進或加重血管損害和動脈粥樣硬化，而動脈粥樣斑塊發生破裂形成血栓易造成卒中；OSAS患者易發生心房顫動，而心房顫動又是卒中的危險因素[33]。

2.2 OSAS與癡呆、認知障礙 OSAS與老年癡呆有一定的相關性，且OSAS睡眠呼吸暫停程度越重，老年癡呆也越嚴重。Yaffe等[34]持續追蹤298例無癡呆老年女性5年，發現有睡眠呼吸障礙的老年女性罹患癡呆或認知障礙的概率明顯高于無睡眠呼吸障礙者。Ayalon等[35]分別評估健康中、老年人和患OSAS的中、老年人的認知功能，患OSAS的老年人認知功能較正常中、老年人及患OSAS的中年人減低，可見，隨著年齡的增加，認知功能逐漸減退，而OSAS可加快老年人的認知功能減退的進程。OSAS引發癡呆、認知障礙的機制可能是：OSAS導致的相關血流動力學改變，如血管性、炎癥性等使腦血管疾病危險增加；OSAS患者呼吸暫停終止時，腦血流減少20%～30%，腦血流量減少的程度與OSAS患者呼吸暫停時間、血氧飽和度降低的程度相關。

3 OSAS與代謝性疾病

3.1 OSAS與2型糖尿病 OSAS獨立于年齡、肥胖及遺傳因素等，可直接導致糖代謝異常。研究表明OSAS患者中2型糖尿病的患病率大于40%。國外學者建立老鼠模型，將小鼠暴露于間歇性低氧環境，發現小鼠的胰島素敏感性降低，可見間歇性低氧是胰島素抵抗的獨立因素，是OSAS導致2型糖尿病的主要發病機制。Ryan等[36]認為OSAS患者睡眠中慢性低氧血癥引起全身炎癥反應，炎癥介質釋放增多，如TNF-α，會破壞胰島素傳導信號，導致糖耐量異常。OSAS患者交感神經激活，血兒茶酚胺分泌增加，直接作用影響血糖異常。OSAS患者疲勞、嗜睡、機體活動減少，也可引起血糖升高。OSAS導致或加重2型糖尿病是由于脂肪因子(瘦素和血清脂聯素等)的改變。國內學者發現，OSAS合并血糖異常患者血清脂聯素水平明顯低于健康人，低脂聯素血癥是也胰島素抵抗的重要標志，可見血清脂聯素可作為早期判斷OSAS患者發生2型糖尿病的風險，早期干預。

3.2 OSAS與脂質代謝紊亂 OSAS引起脂質代謝紊亂主要表現為：三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇增高，高密度脂蛋白膽固醇降低，可能與慢性間歇性低氧導致胰島素抵抗有關，生長激素、雄激素釋放增多，血脂升高，也可能與OSAS患者長期低氧血癥，交感神經興奮，激活腎素-血管緊張素等有關。

綜上，OSAS是多種心血管疾病、腦血管疾病及代謝性疾病的獨立危險因素，主要病因可能是反復呼吸暫停引起低氧血癥、高碳酸血癥。由OSAS造成的心血管、腦血管損害及代謝紊亂對人類健康及社會發展造成嚴重負面影響，因此早診斷、早治療OSAS可以有效提高人民的生活質量。

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陳雪(1991-)，醫師，碩士，主要從事心血管超聲工作。△

,E-mail:jxnclyn@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.041

R445.1

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1671-8348(2017)08-1128-04

2016-10-02

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