HIV耐藥評估和預防策略

吳亞松，馬 燁

HIV耐藥評估和預防策略

吳亞松，馬 燁

HIV耐藥會影響抗病毒治療的長期療效，使得艾滋病流行結束于2030年的目標難以實現。不同國家采用不同策略來預防和評估HIV耐藥的產生和傳播。目前，高收入國家對HIV感染者進行個體耐藥檢測。多數中低收入國家采用WHO提出的群體監測策略，監測耐藥早期預警指標，評估治療人群獲得性耐藥，監測治療前耐藥、傳播性耐藥及18月齡以下兒童耐藥等措施。我國采用HIV耐藥個體檢測和群體監測相結合的防控策略。

HIV；耐藥；抗病毒治療；評估

2014年聯合國艾滋病規劃署提出2030年結束艾滋病流行的目標[1]。為此，在2020年要達到“90-90-90”項目要求：即90%的HIV感染者知道自己的HIV感染狀況，90%HIV感染者接受抗病毒治療（antiretroviral therapy,ART），90%接受ART的患者實現病毒抑制[2]。WHO在2015年提出所有HIV感染者在診斷后應盡快開始ART[3-4]。到2016年底，全球3670萬HIV陽性人群中，1950萬人接受了ART[5]。ART降低了艾滋病發病率和病死率[6-7]，減少了HIV傳播[8]。但是，艾滋病須要終身治療，出現HIV耐藥（HIV drug resistance,HIVDR）會影響療效[9]，耐藥株的不斷產生和傳播，將危及2030年結束艾滋病流行目標的實現。耐藥株產生和傳播受ART實施狀況、經濟、文化等因素影響[10]，為應對HIVDR問題，不同國家采用了不同的策略。本文對ART實施以來HIVDR評估和預防策略進行綜述。

1 耐藥檢測方法

HIVDR檢測方法有表型檢測和基因型檢測[11]。表型檢測法基于體外培養技術，通過檢測待檢樣本中抑制病毒生長所需藥物的50%抑制濃度或90%抑制濃度，與敏感參考株進行比較，進而判斷待檢測病毒的耐藥程度。基因型方法檢測的是導致表型耐藥或影響病毒學應答的基因突變，最常用的是針對藥物作用靶基因擴增和測序的方法。利用耐藥基因型解釋系統判斷是否耐藥以及耐藥的程度?；蛐蜋z測包括標準基因型檢測以及超深度焦磷酸測序技術[12]等方法。耐藥監測和檢測通常采用標準基因型檢測方法，該檢測方法相對簡單，便于將不同地區、不同時間耐藥調查結果進行比較[13-14]。

2 艾滋病耐藥評估和預防策略

2.1 高收入國家個體耐藥檢測策略 高收入國家主要采用個體耐藥檢測策略。在首次確診HIV感染后即進行耐藥檢測；如果診斷HIV感染后未馬上進行ART，以后ART之前再次進行耐藥檢測；ART病毒學失敗后亦檢測耐藥情況[14-17]。依據感染者是否存在耐藥突變以及耐藥突變模式，選擇適當藥物，提高病毒抑制效果，以減少耐藥突變產生，防止突變進一步積累和傳播。

2.2 中低收入國家的群體耐藥監測策略 由于中低收入國家的病毒載量和耐藥檢測的可及性低，使用抗病毒藥物品種不同于高收入國家，多數采用WHO推薦的群體耐藥預防和評估策略。

2004年以來，為評估和預防耐藥的產生和傳播，WHO和美國疾病預防控制中心以及HIV耐藥網絡提出評估和預防耐藥的全球策略，包括成立國家級耐藥工作組，建立耐藥實驗室，構建耐藥信息數據庫，在治療機構開展耐藥早期預警指標（early warning indicators,EWI）監測[18]，在治療患者中開展獲得性耐藥（acquired drug resistance,ADR）調查[19]，以及對新近感染人群進行傳播性耐藥（transmitted drug resistance,TDR）監測[20-22]。

2012年為了適應抗病毒指南變化，解決耐藥監測工作實施中出現的問題，WHO更新了耐藥監測指南，優化了耐藥EWI，提出在開始ART患者進行治療前實施耐藥監測[23]。為了實現聯合國艾滋病規劃署提出在2030年終結艾滋病流行的目標，在2015年以后WHO建議所有HIV感染者診斷后應盡快開始ART，對HIV感染高風險人群開展暴露前預防[3-4]。這些建議的成功實施將減少新感染HIV的人數，但是急劇擴增抗逆轉錄病毒規?？赡苁笰DR和TDR增加[24]。為了應對ART規模迅速增加帶來的耐藥增加的挑戰，2015年WHO更新了耐藥工作建議，建議重點開展監控耐藥EWI，評估治療前耐藥（pre-treatment drug resistance,PDR）[25]和ADR[26]，在特定情況下開展未治療18月齡以下嬰幼兒的HIVDR調查[27]。因為TDR監測實施操作比較復雜，WHO不再建議常規開展此項工作[27]。2017年WHO制定全球耐藥行動計劃（2017-2021），建議從預防和應對、監測、研究和創新、實驗室能力、機制建立等5方面開展耐藥工作[28]。耐藥相關定義如下。

2.2.1 耐藥EWI 是針對由于ART機構服務質量而引發耐藥風險所提出的一系列監測指標[18]。通過監測這些指標，能及時發現存在質量風險的ART機構，以便治療管理人員能夠采取改進措施。與耐藥有關的風險因素有：處方開具情況（如使用非標準ART方案的患者比例）、維持治療的比例、治療患者的失訪比例、按時領藥的患者比例、藥品供應缺貨情況以及治療12個月病毒載量＜1000 copies/ml的患者比例等。主要采用措施：按時取藥、治療保持率、藥品儲備有無缺貨、處方情況等[25]。我國依據ART及管理國情，采用了4個指標。使用非標準ART方案的患者比例、12個月存活并堅持治療患者的比例、治療12個月失訪患者比例以及12個月維持治療患者比例作為耐藥EWI的監控指標[29]。

2.2.2 ADR 正在接受治療患者進行ADR監測，可以了解ART失敗原因，指導二線或三線ART方案的選擇。WHO最初建議采用前瞻性調查方法，在ART哨點機構開展調查，結合耐藥EWI監測數據，以估計成人和兒童治療失敗患者的耐藥流行率和模式[19]。為了方便實施，WHO在2014年對監測方法進行了更新，采用兩階段抽樣方法，開展橫斷面調查。第一階段，根據概率比例抽樣方法，確定被調查的治療機構和樣本量；第二階段，從已確定的治療機構中納入調查樣本，進行相關信息采集和檢測分析。建議在ART后兩個不同的時間進行評估：治療12個月和治療48個月以上[26]。

2.2.3 PDR WHO建議對所有開始ART患者進行耐藥評估，不管其感染持續時間長短或既往抗反轉錄病毒藥物的使用情況。PDR不僅影響一線ART方案的選擇，也可為母嬰阻斷和暴露后預防的方案制定提供科學數據。治療前耐藥株可能從其他感染者傳播過來（TDR），也可能是暴露前預防、暴露后預防失敗、母嬰阻斷失敗或既往曾用過抗病毒藥物后中斷而產生的耐藥（ADR）。

2.2.4 TDR 可通過在新近感染人群中開展耐藥警戒線調查，估計TDR流行情況[20]，通常選用較小樣本量，將HIV 耐藥傳播水平分為3個等級，低預警水平（＜5%）；中等預警水平（5%～15%）和高預警水平（＞15%）。根據耐藥傳播水平確定監測的頻率，＜5%的地區可每2年重復1次，5%～15%地區須每年監測，＞15%的地區進行更精確的流行率耐藥調查。耐藥病毒株可能回復突變，不同耐藥位點回復突變所需時間不同[30]，在感染后不同時間點檢測獲得的結果可能不同。TDR監測實施比較復雜，2015年起WHO不建議常規開展此項工作[27]。

2.2.5 特殊人群耐藥 在低于18月齡未接受ART的嬰幼兒中進行耐藥監測。

我國從2003年起，以4個耐藥核心實驗室為基礎，進行耐藥檢測技術培訓。逐步開展TDR監測[31-37]、耐藥EWI監測以及進行PDR調查[38-39]。2010年以后開始進行個體耐藥檢測和監測相結合策略，對治療失敗患者進行耐藥檢測[40-41]。

3 HIV耐藥流行趨勢

為了解HIV耐藥流行趨勢，研究人員從不同方面對耐藥流行情況進行調查和研究。2012年，WHO分析各國研究結果，發布了第一個HIV耐藥報告。結果顯示：中低收入國家的TDR在2003～2010年呈逐步升高趨勢，在2009年達到峰值（6.6%），后逐步平穩，對非核苷類反轉錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI）傳播性耐藥率增加；ADR流行率從2007年的4.8%上升到2010年的6.8%。美國、歐洲、日本、澳大利亞等高收入國家和地區，未治療患者耐藥率為10%～17%，在上世紀九十年代后期耐藥增長達到平臺期；隨后ART成功率增加，減少了ADR的產生和傳播[42]。

2017年，WHO等機構聯合分析不同地區主要國家HIVDR調查數據和發表的研究結果，對HIVDR報告進行更新，結果表明2014—2016年所有中低收入國家患者治療前NNRTI耐藥持續增長，一些國家達到或超過10%；核苷類反轉錄酶抑制劑治療前耐藥率低于NNRTI，治療前蛋白酶抑制劑耐藥率普遍很低。中低收入國家和高收入國家的病毒學抑制率均較高，可以達到90%病毒學抑制率目標。不同國家病毒學抑制率不同，一些國家多數病毒學失敗者存在耐藥，須及時更換二線藥物，而一些國家病毒學失敗者中耐藥率低，提高依從性就可能使病毒得到抑制[43]。

我國目前總體TDR較低，但有升高趨勢[36，39]，治療患者的總的耐藥率較低[41]。

4 總 結

隨著ART覆蓋率增加，暴露后預防的推廣，將進一步降低艾滋病的發病率、減少傳播。但是，被感染者感染耐藥菌株的風險可能增加。耐藥可危及ART效果，但對耐藥的關切不應阻礙ART的開展，應盡早啟動并長期進行依從性教育，擴大治療數量同時提高治療質量，提高病毒載量和耐藥檢測臨床服務水平。綜合耐藥檢測和監測結果，指導個體治療，也為國家ART指南及艾滋病的防控策略制定提供依據。

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HIV drug resistance assessment and prevention strategy

WU Ya-song*,MA Ye
Division of Treatment and Care,National Center for AIDS/STD Control and Prevention,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 102206,China

*Corresponding author,E-mail:wuys@chinaaids.cn

HIV drug resistance (HIVDR) can threat the long-term effects of antiretroviral therapy (ART),and jeopardize the goal of eliminating HIV in 2030.Different strategies are adopted in different countries to prevent and assess the emergence and transmission of HIVDR.In high income countries,the HIVDR testing for individual with HIV is used at present.In most of middle- and lowincome countries,population level strategies are recommended,including monitoring of HIVDR early warning indicators,surveillance of acquired drug resistance in populations receiving ART,surveillance of pretreatment drug resistance,surveillance of transmitted drug resistances,and surveillance of HIVDR among treatment-naive infant less than 18 months of age.The combination of individual HIVDR testing and population-level surveys are taken as the prevention strategy in China.

HIV; drug resistance; antiretroviral therapy; assessment

R512.91；R915

A

1007-8134(2017)06-0351-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.009

中美艾滋病合作項目（2017-2018-7.12）

102206 北京，中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心治療與關懷室（吳亞松、馬燁）

吳亞松，E-mail:wuys@chinaaids.cn

（2017-11-20 收稿 2017-12-13 修回）

（本文編輯 趙雅琳）