HIV/HCV合并感染者中兩類抗病毒藥物相互作用的研究

張 雪，徐小元

HIV/HCV合并感染者中兩類抗病毒藥物相互作用的研究

張 雪，徐小元

直接抗病毒藥物對HIV/HCV合并感染者及單純HCV感染者的療效相當，然而藥物-藥物相互作用是臨床醫師在選擇抗病毒方案時不容忽視的問題。本文檢索分析了國內外有關直接抗病毒藥物與抗反轉錄病毒藥物相互作用的文獻，并對兩類抗病毒藥物的相互作用進行綜述，以期為臨床醫師治療HIV/HCV合并感染者時選擇恰當的直接抗病毒藥物組合提供參考。

抗反轉錄病毒藥物；直接抗病毒藥物；藥物-藥物相互作用

HIV與HCV具有共同的傳播途徑，故二者常合并感染。HIV/HCV合并感染者丙型肝炎（丙肝）的自然病程明顯縮短。與單純HIV感染者相比，HIV/HCV合并感染者終末期肝病及肝細胞癌的發病率增高，也成為其主要的非艾滋病死亡原因[1]。傳統的抗HCV方案——聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）聯合利巴韋林（ribavirn,RBV），對HIV/HCV合并感染者的有效率低于單純HCV感染者，療程延長，而且應用過程中還會出現一些嚴重的不良反應[2]。隨著直接抗病毒藥物（directly acting antiviral,DAA）的不斷研發并在臨床的推廣應用，不含IFN甚至不含RBV組合方案的治愈率達到了90%以上，患者耐受性好，同時還縮短了療程[3-4]。基于DAA在HIV/HCV合并感染者和單純HCV感染者中相似的持續病毒學應答（sustained virologic response,SVR）率，美國和歐洲的指南均不再區分HIV/HCV合并感染和單純HCV感染，同時給出了相同的治療方案，并指出惟一須要注意的問題是DAA與抗反轉錄病毒藥物（antiretrovirals,ARV）的相互作用[5-6]。藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions,DDI）是指聯合應用2種或2種以上的藥物時，藥物在機體內相互影響而使療效發生變化或產生藥物不良反應。DDI對臨床的影響有正負兩方面，有些作用可使療效增加或毒性降低，而有些作用使療效降低或毒性增大，甚至危及患者生命[7]。本文所介紹的是兩類抗病毒藥物DDI的不良影響。

1 NRTIs與DAA的相互作用

目前國內的核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）主要有替諾福韋（tenofovir,TDF）、恩曲他濱（emtricitabine,FTC）、拉米夫定（lamivudine,3TC）、齊多夫定（zidovudine,AZT）、阿巴卡韋（abacavir,ABC）。

1.1 NRTIs與索非布韋（sofosbuvir,SOF）SOF是P-糖蛋白的底物，并不通過CYP450代謝，所以是治療HIV/HCV合并感染者的一個理想選擇[8]。一項針對健康志愿者的隊列研究顯示，對健康志愿者聯合應用含TDF的方案（TDF 300 mg，FTC 200 mg，各1次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后發現，TDF的血藥濃度輕度增加，FTC并沒有變化，SOF的血藥濃度輕度下降。而一項針對HIV/HCV合并感染者聯合應用3TC、FTC、AZT、TDF與SOF研究未發現DDI[9]。但須要注意的是，含有TDF和蛋白酶抑制劑的方案應避免與SOF聯合應用，因為TDF的暴露會增加腎小管疾病的風險[10]。目前尚無ABC與SOF共同應用的臨床研究，但基于2種藥物在體內代謝和清除的機制，它們發生相互作用的可能性極小。

1.2 NRTIs與雷迪帕韋（ledipasvir,LDV）LDV與SOF組合成復方制劑Harvoni（LDV 90 mg，SOF 400 mg，1次/d），應用于HCV基因1a、1b、4、5型的丙肝患者。

在一項針對健康志愿者研究中發現，當TDF、FTC與LDV或LDV/SOF聯合應用時，TDF的血藥濃度出現1.3～1.8倍的中度升高，LDV和LDV/SOF的血藥濃度沒有受到影響，但這些變化沒有實際的臨床意義[11]。而German等[12]進行的一項有關TDF、增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF聯合應用相互作用的研究表明，與單獨使用增強型蛋白酶抑制劑相比，任一增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯合使用均可導致TDF濃度增加38%～64%，這無疑會增加TDF相關的腎損傷等不良反應的發生。Fazel[13]及Burgess[14]也均在他們的研究中對TDF與增強型蛋白酶抑制劑、LDV/SOF的聯合使用提出了警告。所以歐洲指南指出應避免TDF、增強型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯合使用，如必須聯合應用，則須注意監測與TDF相關的不良反應[5]。美國指南指出：對于肌酐清除率＜60 ml/min的HIV/HCV合并感染者，應避免TDF與LDV/SOF聯合使用。同時指出對于TDF與增強型蛋白酶抑制劑必須同時使用的患者，則應在抗HCV治療過程中每2～4周監測其腎功能、電解質、血糖、尿常規[6]。然而，一項小范圍的研究納入了2組HIV/HCV合并感染者，2組抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）方案均包括TDF，一組含有增強型蛋白酶抑制劑，另一組不含增強型蛋白酶抑制劑，在同時應用LDV/SOF抗丙肝治療時，2組患者肌酐清除率均輕微降低（＜70 ml/min），在治療結束時2組患者的肌酐清除率變化差異無統計學意義（P＞0.05），該研究發現在短期抗HCV治療過程中TDF血藥濃度的增加可能沒有臨床意義[15]。

基于ABC、3TC、AZT與LDV/SOF在體內代謝和清除的機制，它們發生相互作用的可能性極小。

1.3 NRTIs與其他DAA的相互作用 Ouwerkerk-Mahadevan等[16]研究了健康志愿者對TDF與司美匹韋（simeprevir,SIM）的相互作用未發現它們之間的相互作用。基于ABC、3TC、AZT、TDF與達卡他韋（daclatasvir,DAC）、SIM在體內代謝和清除的機制，它們發生有臨床意義相互作用的可能性極小，也不須要調整劑量[11]。

翁比他韋（ombitasvir,OBV）、帕利瑞韋/利托那韋（paritaprevir/ritonavir,PTV/r）及達薩布韋（dasabuvir,DAV）常聯合應用于抗HCV治療。在一項針對HIV/HCV合并感染初治患者的研究中聯合應用3TC+ABC及PTV/OBV/r+DAV組合，未發現它們之間的相互作用，也不須要調整劑量[17]。

Asunaprevir常與DAC聯合用于HCV基因1a型、1b型、4型的丙肝患者。在ANRS HC30 QUADRIH研究中，為HIV/HCV合并感染中對IFN無應答患者應用DAC、asunaprevir、Peg-IFN、RBV方案抗HCV治療，ART方案中包括的NRTIs有ABC、3TC、FTC、TDF，未發現它們之間有臨床意義的相互作用[18]。

2 NNRTIs與DAA的相互作用

目前國內非核苷類反轉錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）主要有依非韋侖（efavirenz,EFV）和奈韋拉平（nevirapine,NVP），NVP因其肝損傷不良反應，不推薦應用于HIV/HCV合并感染者。

一項針對健康志愿者評估EFV與SOF相互作用的研究發現，EFV和SOF的血藥濃度均沒有變化[19]。另一項關于HIV/HCV合并感染的研究也未發現EFV與SOF的相互作用[9]。此外，一項關于抗反轉錄酶藥物與LDV或LDV/SOF的相互作用對健康志愿者的影響的研究中，并未發現EFV與LDV有臨床意義的相互作用[11]。

DAC是CYP3A4的底物，與EFV聯用可降低DAC的暴露，DAC的常規劑量是60 mg/d，如與EFV聯用，劑量須增加至90 mg/d[20-21]。在法國進行的一項針對HIV/HCV合并感染者的研究，其中有72%的患者處于肝硬化階段，應用DAC+SOF+RBV抗HCV治療，ART方案包含EFV，DAC的劑量則增加為90 mg，該試驗的SVR率達到了90%以上，并認為對于HIV/HCV合并感染且伴肝硬化的患者應用DAC+SOF+RBV抗HCV，具有高SVR率及良好的耐受性[22]。

另有研究表明，對健康志愿者聯合應用FTC+TDF+EFV組合及PTV/OBV/r+DAV組合后，志愿者出現顯著的胃腸道、神經系統不良反應并且血清谷氨酸氨基轉移酶水平升高，因此不推薦EFV與該組合聯合應用[23]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]將 EFV、TDF、拉替拉韋（raltegravir,RAL）等與SIM聯合應用于健康志愿者，以研究它們之間的相互作用，結果發現EFV能使SIM的暴露減少71%，因為SIM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以SIM不能與EFV合用。Flanagan等[24]將SIM應用于HIV/HCV合并感染者，發現EFV能減少SIM的暴露，也不建議二者聯合應用。

3 蛋白酶抑制劑與DAA的相互作用

目前國內的蛋白酶抑制劑主要是洛匹那韋/利托那韋（lopinavir boosted with ritonavir,LPV/r）。

Tseng等[25]在對67例HIV/HCV合并感染者應用LDV/SOF抗HCV治療過程中，發現了3例藥物性肝損傷，這3例患者在療程開始的2周內出現了膽紅素較正常水平2～14倍的升高，而且均應用了以LPV/r為基礎的ART方案，推測可能是因為LDV作為P-糖蛋白的底物導致LPV的清除減少，血藥濃度相應增加，因此不建議LPV/r與LDV/SOF的聯合應用。

在針對健康志愿者的AI444-093研究中發現，LPV/r與DAC聯合應用后，DAC的藥時AUC僅輕度增加（15%），無須調整DAC的劑量。針對HIV/HCV合并感染者的AI444-043研究發現，分別聯合應用達魯那韋-利托那韋（darunavir boosted with ritonavir,DRV/r）和 LPV/r后，DAC的AUC增幅較小，分別為40%和15%[26]。在AI444-032研究中發現當阿扎那韋-利托那韋（atazanavir boosted with ritonavir,ATV/r）與DAC聯用時，DAC的血藥濃度升高2.1倍，因此建議DAC在與增強型蛋白酶抑制劑聯用時降低DAC的劑量[27]。然而，另一項聯合應用DRV/r和DAC（30 mg）的研究發現，12例HIV/HCV合并感染者中有9例出現了復發[28]。因此，美國肝病學會及美國感染病學會推薦，在與LPV/r和DRV/r聯用時，DAC用量為60 mg，而與ATV/r聯用時，用量減為30 mg[6]。

PTV是通過P4503A4酶來代謝的，而且需RTV促使其達到足夠的血藥濃度才能有效抗HCV。而RTV還具有抗HIV的活性，所以對于HIV/HCV合并感染者應用上述組合抗HCV前，必須達到HIV病毒學的抑制[29]。在PTV/OBV/r+DAV組合中RTV的劑量為100 mg，如與LPV/r聯用，則RTV的劑量高達300 mg，這無疑會增加胃腸道不良反應，因此，不推薦LPV/r與該組合聯用[30]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]觀察了健康志愿者應用增強型蛋白酶抑制劑與SIM后的相互作用發現，增強型蛋白酶抑制劑能降低SIM的血藥濃度，由于SIM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以增強型蛋白酶抑制劑不能與SIM合用。

4 整合酶抑制劑與DAA的相互作用

關于整合酶抑制劑，在此主要討論RAL。有研究表明給健康志愿者聯合應用RAL（400 mg，2次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后，RAL輕度增加了SOF的暴露，但沒有影響GS-331007，而SOF輕度降低了RAL的血藥濃度。因這些變化都沒有顯著的臨床意義，所以均不須要調整各自的劑量[19]。此外，一項關于健康志愿者聯合使用RAL與LDV、LDV/SOF的研究發現，RAL的藥物峰濃度輕度下降（＜20%），對LDV和LDV/SOF的藥代動力學沒有影響，但這些變化沒有實際的臨床意義[11]。

在關于HIV/HCV合并感染的ANRS HC30 QUADRI研究中發現，RAL與DAC 聯合應用后，RAL的血藥濃度只降低了6%，DAC則沒有明顯的變化，因此，二者聯用時均不須要調整劑量[31]。

而在健康志愿者聯合應用RAL及PTV/OBV/r+DAV組合的研究中，未發現RAL與該組合之間的相互作用及毒副反應[23]。Ouwerkerk-Mahadevan等[16]針對健康志愿者的研究中也未發現RAL與SIM的相互作用 。

此外，在ANRS HC30 QUADRIH研究中，針對HIV/HCV合并感染而對IFN無應答患者應用DAC 、asunaprevir、Peg-IFN、RBV 方案抗HCV治療，ART方案則是以RAL為基礎，未發現RAL與asunaprevir有臨床意義的相互作用[18]。

本文綜述了目前我國常用的ARV及近年來可能在國內上市的DAA的相互作用，期望能為臨床醫師選擇合理的抗病毒方案提供參考。但結合我國國情，我們還面臨很多挑戰。在我國，很多HIV/HCV合并感染者被發現時已處于艾滋病晚期，且合并多種機會性感染，存在肝、腎功能異常等情況。而在已報道的臨床試驗中，納入的HIV/HCV合并感染者HIV均得到了很好的控制，CD4+T淋巴細胞計數均大于100 個/mm3；而關于HIV未得到抑制，CD4+T淋巴細胞計數小于100 個/mm3的人群，尚無更多的臨床資料，并且目前國內可供選擇的DAA很有限。因此，在今后的臨床實踐中，我們仍須繼續關注ARV與DAA的相互作用以及DAA在合并感染者特定病程階段中的應用經驗。

[1]Morlat P,Roussillon C,Henard S,et al.Causes of death among HIV-infected patients in France in 2010 (national survey):trends since 2000［J］.AIDS,2014,28(8):1181-1191.

[2]Rockstroh JK,Bhagani S.Managing HIV/hepatitis C co-infection in the era of direct acting antivirals［J］.BMC Med,2013,11:234.

[3]Chen TY,Jain MK.Treatment of hepatitis C in HIV-infected patients:moving towards an era of all oral regimens ［J］.AIDS Patient Care and STDs,2015,29(6):329-337.

[4]張霞霞，徐小元.小分子化合物抗丙型肝炎治療新方案［J］.傳染病信息，2015，28(4):197-199.

[5]European Association for the Study of the Liver.Recommendations on treatment of hepatitis C［J］ .[2015-08-01].http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2015/report/1.

[6]AASLD/IDSA.HCV guidance:recommendations for testing,managing and treating hepatitis C [EB/OL].[2016-10-05].http://hcvguidelines.org/.

[7]周建平.藥劑學［M］.北京：化學工業出版社，2004:289.

[8]Kaur K,Gandhi MA,Slish J,et al.Drug-drug interactions among hepatitis C virus (HCV) and human immunodefi ciency virus (HIV)medications［J］.Infect Dis Ther,2015,4(2):159-172.

[9]Rodriguez-Torres M,Gaggar A,Shen G,et al.Sofosbuvir for chronic hepatitis C virus infection genotype 1-4 in patients coinfected with HIV［J］.J Acquir Immune Defic Syndr,2015,68(5):543-549.

[10]Labarga P,Barreiro P,Martin-Carbonero L,et al.Kidney tubular abnormalities in the absence of impaired glomerular function in HIV patients treated with tenofovir［J］.AIDS,2009,23(6):689-696.

[11]German P,Pang PS,West S,et al.Drug interactions between direct-acting anti-HCV antivirals sofosbuvir and ledipasvir and HIV antiretrovirals［C］.Washington:15th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy,2014.

[12]German P,Garrison K,Pang PS,et al.Drug interactions between the anti-HCV regimen ledipasvir/sofosbuvir and ritonavir boosted protease inhibitors plus FTC/TDF［C］.Seattle:22nd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,2015.

[13]Fazel Y,Lam B,Golabi P,et al.Safety analysis of sofosbuvir and ledipasvir for treating hepatitis C［J］.Expert Opin Drug Saf,2015,14(8):1317-1326.

[14]Burgess S,Partovi N,Yoshida EM,et al.Drug interactions with directacting antivirals for hepatitis C:implications for HIV and transplant patients［J］.Ann Pharmacother,2015,49(6):674-687.

[15]Vivancos-Gallego MJ,Moreno A,Perez-Elias MJ,et al.Real-life renal safety of boosted TDF in HIV/HCV patients on SOF/LDV(Abstract 452)［C］.Boston:Conference on Retroviruses and Oppportunistic Infections,2016.

[16]Ouwerkerk-Mahadevan S,Sekar V,Simion A,et al.The pharmacokinetic interactions of the HCV protease inhibitor simeprevir (TMC435) with HIV antiretroviral agents in healthy volunteers［C］.San Diego:Infectious Disease Society Association Conference,2012.

[17]Khatn A,Trinh R,Zhao W,et al.Drug-drug interactions of ombitasvir/paritaprevir/r plus dasabuvir with dolutegravir or abacavir plus lamivudine［C］.Washington:16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy,2015.

[18]Piroth L,Paniez H,Taburet AM,et al.High cure rate with 24 weeks of daclatasvir-based quadruple therapy in treatment-experienced,null-responder patients with HIV/Hepatitis C virus genotype 1/4 coinfection:the ANRS HC30 QUADRIH study［J］.Clin Infect Dis,2015,61(5):817-825.

[19]Kirby B,Mathias A,Rossi S,et al.No clinically signifi cant pharmacokinetic drug interactions between sofosbuvir (GS-7977)and HIV antiretrovirals atripla,rilpivirine,darunavir/ ritonavir,or raltegravir in healthy volunteers［C］.Boston:63rd Annual Meeting of the American Association of the Study of Liver Diseases(AASLD),2012.

[20]Ray GM.Antiretroviral and statin drug-drug interactions［J］.Cardiol Rev,2009,17(1):44-47.

[21]Karageorgopoulos DE,EL-Sherif O,Bhagani S,et al.Drug interactions between antiretrovirals and new or emerging directacting antivirals in HIV/hepatitis C virus coinfection ［J］.Curr Opin Infect Dis,2014,27(1):36-45.

[22]Lacombe K,Fontaine H,Dhiver C,et al.Real-world efficacy of daclatasvir and sofosbuvir,with and without Ribavirin,in HIV/HCV coinfected patients with advanced liver disease in a French early access cohort［J］.J Acquir Immune Defic Syndr,2017,75(1):97-107.

[23]Khatri A,Wang T,Wang H,et al.Drug–drug interactions of the direct-acting antiviral regimen of ABT-450/r,ombitasvir,and dasabuvir with emtricitabine+tenofovir,raltegravir,rilpivirine and efavirenz ［C］.Washington:54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC),2014.

[24]Flanagan S,Crawford-Jones A,Orkin C.Simeprevir for the treatment of hepatitis C and HIV/hepatitis C co-infection［J］.Expert Rev Clin Pharmacol,2014,7(6):691-704.

[25]Tseng A,Wong DK.Hepatotoxicity and potential drug interaction with ledipasvir/sofosbuvir in HIV/HCV infected patients［J］.J Hepatology,2016,65(3):645-654.

[26]Gandhi Y,Adamczyk R,Wang R,et al.Assessment of drug–drug interactions between daclatasvir and darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir［C］.Washington:The 16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy,2015.

[27]Bifano M,Hwang C,Oosterhuis B,et al.Assessment of pharmacokinetic interactions of the HCV NS5A replication complex inhibitor daclatasvir with antiretroviral agents:ritonavir-boosted atazanavir,efavirenz and tenofovir［J］.Antivir Ther,2013,18(7):931-940.

[28]Garimella T,Gandhi Y,Wang R,et al.Daclatasvir exposure alone does notexplain HCV relapse in HIV/HCV coinfected patients receiving daclatasvir plus sofosbuvir with ritonavir-boosted darunavir in the ALLY-2 study (Abstract 728)［C］.Boston:66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases,2016.

[29]Kaur K,Gandhi MA,Slish J,et al.Drug-drug interactions among hepatitis C virus (HCV) and human immunodefi ciency virus (HIV)medications［J］.Infect Dis Ther,2015,4(2):159-172.

[30]AASLD/IDSA/IAS-USA.Recommendations for testing,managing,and treating hepatitis C[EB/OL].[2015-03-19].http://www.hcvguidelines.org.

[31]Barrail-Tran A,Vincent C,Furlan V,et al.Raltegravir pharmacokinetics in patients on asunaprevir-daclatasvir［J］.Antimicrob Agents Chemother,2015,59(12):7903-7905.

Research of drug-drug interactions between 2 antiviral agents in HIV/HCV co-infected patients

ZHANG Xue,XU Xiao-Yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,100034,China; Two Department of Infectious Disease,The Sixth People's Hospital of Zhengzhou,450000,China

*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

HIV/HCV co-infected patients shar the same treatment rate as HCV-monoinfected individuals with the use of directly acting antiviral.But we should pay attention to drug-drug interactions in formulating treatment scheme.Drug-drug interactions between antiretrovirals and directly acting antiviral are summarized in this paper through retrieving domestic and foreign literatures,in the hope of providing the reference for the choice of antivirus therapy for HIV/HCV co-infected patients.

antiretrovirals; directly acting antiviral; drug-drug interactions

R978.7；R512.91；R512.63

A

1007-8134(2017)06-0327-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.003

國家自然科學基金（81373056）；北京市科學技術委員會重大項目（D161100001716003）

100034，北京大學第一醫院感染性疾病科（張雪、徐小元）；450000，鄭州市第六人民醫院感染二科（張雪）

徐小元，E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

（2017-09-06收稿 2017-11-20修回）

（本文編輯 閆晶晶）