微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制及臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀

徐振東,劉曦明

·綜 述·

微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制及臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀

徐振東,劉曦明

骨折愈合是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過程，受微動(dòng)、血供和應(yīng)力等諸多因素的影響。近年來，微動(dòng)在骨折愈合機(jī)制及應(yīng)用方面取得了一系列的進(jìn)展；臨床及科研人員對(duì)微動(dòng)可促進(jìn)骨折愈合的認(rèn)識(shí)不斷深入，并對(duì)其進(jìn)行一系列臨床及基礎(chǔ)研究，其作用機(jī)制逐漸明朗。本文對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制及應(yīng)用相關(guān)研究現(xiàn)狀作一綜述。

骨折； 微動(dòng)； 愈合

骨折愈合是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過程，受微動(dòng)、血供和應(yīng)力諸多因素的影響，其中應(yīng)力、微動(dòng)是主要的因素，兩者獨(dú)立且相互聯(lián)系;應(yīng)力能產(chǎn)生微動(dòng),同時(shí)微動(dòng)又能改變應(yīng)力[1]。在骨折正常愈合過程中，可分為一期愈合和二期愈合。在對(duì)骨折進(jìn)行堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定與外固定時(shí),骨折可發(fā)生一期愈合；一期愈合過程中，一般無內(nèi)外骨痂的生成。而在對(duì)骨折進(jìn)行非堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定時(shí)，即骨折斷端存在相對(duì)移動(dòng),局部則形成外骨痂(皮質(zhì)骨表面)、內(nèi)骨痂(髓腔內(nèi)、斷端間)，即骨折二期愈合的模式，目前普遍認(rèn)為間接愈合更有利于骨折修復(fù)[2]。所謂“微動(dòng)”，即骨折端控制性細(xì)微運(yùn)動(dòng)；可通過內(nèi)外固定裝置聯(lián)合微動(dòng)動(dòng)力裝置、電流刺激以及自身的功能鍛煉實(shí)現(xiàn)微動(dòng)。目前認(rèn)為，低頻率(0.5Hz或1.0Hz)的軸向方向上應(yīng)力所產(chǎn)生的微動(dòng)對(duì)骨折愈合有利，而剪切和扭轉(zhuǎn)載荷產(chǎn)生剪應(yīng)力，則易造成骨折端動(dòng)態(tài)摩擦，對(duì)毛細(xì)血管和骨痂的形成危害較大，并不利于骨愈合。微動(dòng)的量即骨折端軸向微動(dòng)的距離，以0.2～1mm為宜，超過2mm則對(duì)骨折愈合有害。骨折端所需應(yīng)力大小不同，目前認(rèn)為以自身體質(zhì)量的1/2～1倍加壓量較適宜[3]。自Kenwright與Goodship等[4]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)微動(dòng)可促進(jìn)骨折愈合之后，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制進(jìn)行一系列研究，并將這一理論應(yīng)用于臨床，研究出各種骨折固定裝置，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述如下。

1 微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制研究

1.1 微動(dòng)對(duì)骨組織細(xì)胞的影響 近年來的研究表明,骨細(xì)胞可以感受骨折端微動(dòng)的刺激,增加骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等的代謝活性,促進(jìn)骨的形成[5]。當(dāng)成骨細(xì)胞在應(yīng)力作用下細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)及胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)活性顯著增加，前列腺素合成增加，細(xì)胞分裂活躍等一系列變化。同時(shí)骨折愈合早期的纖維骨痂組織應(yīng)力作用下產(chǎn)生壓電效應(yīng)，產(chǎn)生的生物電通過前列腺素E2及cAMP轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)，激發(fā)DNA的合成，大量細(xì)胞從G1、G2期轉(zhuǎn)入S期，準(zhǔn)備進(jìn)行有絲分裂[6]。Rubin等[7]進(jìn)行老鼠長(zhǎng)骨骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)，分為微動(dòng)組與正常刺激組。與對(duì)照組相比較，實(shí)驗(yàn)組(微動(dòng)組)2～4d時(shí)，破骨細(xì)胞減少67%。掃描電鏡觀察，骨折固定后，施加微動(dòng)后，成骨細(xì)胞增生更加活躍[8]。

1.2 微動(dòng)對(duì)骨折愈合組織學(xué)的影響 骨折二期愈合模式主要是通過內(nèi)外骨痂的形成及改建使骨折愈合，二期愈合的內(nèi)外骨痂與原骨組織相同。與缺少周期性微動(dòng)應(yīng)力刺激者相比較，骨折在周期性微動(dòng)與應(yīng)力刺激下，成骨細(xì)胞活性得到增強(qiáng)，骨痂數(shù)量及質(zhì)量較高，骨小梁堅(jiān)韌；同時(shí)破骨細(xì)胞活性也得到加強(qiáng)，隨著骨痂質(zhì)量的提高，骨皮質(zhì)在破骨細(xì)胞的作用下出現(xiàn)“多孔”而松化的現(xiàn)象，使骨痂不斷長(zhǎng)入，松化程度隨愈合期而增加，與骨痂長(zhǎng)入同步遞增[9]。同時(shí)，微動(dòng)間歇性應(yīng)力刺激促進(jìn)骨膠原生成、骨鹽的沉積、骨痂的形成和強(qiáng)度的提高，保證骨痂及時(shí)礦化、吸收，逐漸被板層骨所替代[10]。

1.3 微動(dòng)促進(jìn)TGF-β1的表達(dá) 喻鑫罡等[11]對(duì)綿羊行雙側(cè)脛骨中段橫形截骨,形成2mm骨缺損,用帶微動(dòng)裝置的單邊外固定支架固定。從術(shù)后10d,實(shí)驗(yàn)組施以微動(dòng)(微動(dòng)外固定架，1Hz,幅度0.25mm，30min/d)直至第4周，對(duì)照組中未予以微動(dòng)。微動(dòng)組轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)在微動(dòng)組新骨組織的細(xì)胞中含量明顯高于對(duì)照組。TGF-β1在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)間葉細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的增殖與分化,加速血管的生成，并可抑制新破骨細(xì)胞的形成；同時(shí)，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌骨基質(zhì)蛋白，促進(jìn)骨的形成[12]。

1.4 微動(dòng)促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)的表達(dá) IGF-Ⅰ是介導(dǎo)生長(zhǎng)激素促進(jìn)細(xì)胞和骨組織生長(zhǎng)的活化因子,骨組織中含量豐富,可促進(jìn)骨基質(zhì)合成,抑制骨分解代謝,防止骨流失,維持骨骼正常結(jié)構(gòu)和功能[13-14]。研究證明[11]，對(duì)骨折端進(jìn)行微動(dòng)(微動(dòng)外固定架，1Hz，幅度0.25mm，30min/d)處理，術(shù)后3周IGF-Ⅰ的mRNA在增殖期的軟骨細(xì)胞與周圍的軟骨基質(zhì)高水平表達(dá)，術(shù)后4周IGF-Ⅰ的mRNA表達(dá)出現(xiàn)量峰，主要位于新生骨小梁中的骨細(xì)胞、周圍的成骨細(xì)胞及趨向鈣化的類骨質(zhì)中。提示IGF-Ⅰ在骨折修復(fù)早期由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到周圍軟骨基質(zhì)中，成骨細(xì)胞在其作用下產(chǎn)生骨基質(zhì)并促進(jìn)其分泌，共同參與機(jī)械應(yīng)力作用下的成骨調(diào)控活動(dòng)，促進(jìn)軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程。

1.5 微動(dòng)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá) 血管生成在骨的新生、再生和修復(fù)過程中都起著重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與血管生成緊密相關(guān)，是影響血管形成的關(guān)鍵性因素[15]。喬林等[16]發(fā)現(xiàn)微動(dòng)組(微動(dòng)外固定架，0.5mm)VEGF 的表達(dá)在骨折后2、3、4、5 周較固定而未施加微動(dòng)組有顯著增加，且微動(dòng)組骨折端血流量在同期較固定組有顯著增加。表明在治療骨折時(shí)，實(shí)施軸向微動(dòng)可通過增加VEGF表達(dá)，使毛細(xì)血管再生增加，促進(jìn)骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞生成，增進(jìn)骨痂生長(zhǎng)。

1.6 微動(dòng)促進(jìn)CGRP的表達(dá) CGRP是目前已知的最強(qiáng)的微血管擴(kuò)張物質(zhì)，CGRP通過與受體結(jié)合調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，從而參與調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)、修復(fù)以及改建過程[17]。邢丹等[18]對(duì)大鼠股骨骨折分別予以細(xì)釘與粗釘固定，通過大鼠自身體重負(fù)重下模擬不同程度的微動(dòng)，RT-PCR結(jié)果顯示造模后第1、2周細(xì)釘組的CGRP受體mRNA表達(dá)水平高于粗釘組?？赡艽嬖谝韵聶C(jī)制:(1)骨折愈合早期細(xì)釘組骨折斷端不穩(wěn)定，刺激骨折端形成微損傷。這種相對(duì)不穩(wěn)定造成的微損傷對(duì)機(jī)體是一種疼痛刺激。痛覺刺激即通過感覺神經(jīng)末梢釋放CGRP，所以細(xì)釘組骨折端局部的CGRP可能較多。(2)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面有CGRP受體表達(dá)，CGRP的作用可以控制炎性因子的過表達(dá)控制炎癥反應(yīng)[19]。(3)CGRP可以促進(jìn)VEGF等成血管因子的表達(dá)，促進(jìn)骨折端血管的發(fā)生和形成，有利于促進(jìn)骨折愈合。

1.7 微動(dòng)促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)的表達(dá) BMP具有誘導(dǎo)成骨活性的作用，現(xiàn)有16種亞型。它來源于骨性及骨源性細(xì)胞，是骨代謝的旁分泌產(chǎn)物，也是特異性的骨生長(zhǎng)因子。能夠在體內(nèi)、體外誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞或骨髓基質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞。目前，BMP在骨折、骨缺損及骨不連中應(yīng)用廣泛[20]。喬林等[21]對(duì)72只新西蘭大白兔脛骨中段骨折根據(jù)固定方式分為微動(dòng)組(微動(dòng)外固定架，0.5mm)與固定組，免疫組化及原位雜交檢測(cè)顯示BMP-2及mRNA在骨折愈合過程早期高度表達(dá)，峰值位于骨折后14d，其后水平降低。提示骨折端微動(dòng)使局部生長(zhǎng)因子高表達(dá)細(xì)胞增多，轉(zhuǎn)錄及合成增加，促進(jìn)細(xì)胞增殖，有利于骨折愈合。

1.8 微動(dòng)促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-2的表達(dá) FGF在人體組織中廣泛存在，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞前體的分化及軟骨細(xì)胞的增殖和成熟，使骨的替代加快。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)FGFs 家族中的一員，F(xiàn)GF-2是骨和軟骨形成的重要調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也可以促進(jìn)血管的生成。Natalina等[22]研究表明FGF-2處理的小鼠脂肪基質(zhì)干細(xì)胞能夠維持增殖和成骨潛能，喬林等[23]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)早期微動(dòng)組(微動(dòng)外固定架，0.5mm)，F(xiàn)GF-2在間質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)表達(dá)，且FGF-2蛋白陽性明顯大于固定組。

1.9 微動(dòng)促進(jìn)Cx43的表達(dá) Gupta等[24]對(duì)微動(dòng)外固定架固定大的鼠單側(cè)股骨中段骨折隨機(jī)分成三組，分別利用大鼠自身體重值2%、10%、30%壓應(yīng)力形成微動(dòng)(0.5Hz，500cycles，17min/d)。術(shù)后19d，30%值骨痂明顯多于2%應(yīng)力組；術(shù)后21、42d時(shí)，相對(duì)于2%組，其他兩組成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞中Cx43含量較多(P<0.05)。連接蛋白-43(connexin43,Cx43)是骨組織中主要的間隙連接(gap junction)蛋白和半通道(hemichannel)蛋白，骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞，均表達(dá)Cx43，并在彼此間形成間隙連接，使得骨組織所有細(xì)胞形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)[25]。Chung等[26]敲除小鼠成骨細(xì)胞Cx43基因后,發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞的間隙連接信號(hào)通訊降低，骨生成受限，并伴隨骨量減少。Bivi等[27]發(fā)現(xiàn)Cx43蛋白缺失可引起骨組織中細(xì)胞與細(xì)胞之間的連接信號(hào)降低，同時(shí)伴有骨吸收增加，骨量丟失。大量研究表明Cx43蛋白可通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路(PI3K/Akt、cAMP-PKA、MAPK/ERK、PKC、Wnt經(jīng)典信號(hào)通路)對(duì)骨組織細(xì)胞的分化及凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，Cx43蛋白與骨組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡具有密切關(guān)系[28-30]。

2 “微動(dòng)”裝置的臨床應(yīng)用

2.1 外固定裝置中的“微動(dòng)” 外固定架有著操作簡(jiǎn)單、術(shù)中暴露少、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛，特別適用于在四肢開放性骨折、骨干多段骨折、全身多發(fā)傷等患者。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其并不能為骨折端提供適宜的微動(dòng)。學(xué)者多采用傳統(tǒng)外固定架上附加安裝微動(dòng)裝置來實(shí)現(xiàn)微動(dòng)，Kershaw等[31]在對(duì)73例脛骨干骨折患者分別進(jìn)行單純外固定與外固定結(jié)合微動(dòng)裝置固定，對(duì)骨折斷端每日1mm微動(dòng)，結(jié)果顯示外固定聯(lián)合微動(dòng)組的患者愈合時(shí)間明顯短于單純外固定架固定組。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者發(fā)明并使用此類裝置應(yīng)用于脛骨干骨折，療效較為滿意。中醫(yī)通過復(fù)位結(jié)合小夾板固定骨折，也取得了不可否認(rèn)的臨床效果，小夾板作為骨折外固定器，固定骨折后通過肌肉收縮產(chǎn)生縱向壓力，使骨折斷端形成微動(dòng)，為骨折愈合創(chuàng)造了良好條件。明立功等[32]研究并應(yīng)用彈性微動(dòng)自動(dòng)加壓小夾板治療肱骨骨折，骨折全部愈合，其優(yōu)良率達(dá)到97.9%。

2.2 內(nèi)固定裝置中的“微動(dòng)” 交鎖髓內(nèi)釘現(xiàn)被視為治療長(zhǎng)骨干骨折“金標(biāo)準(zhǔn)”，但仍然存在骨折術(shù)后延遲愈合及不愈合術(shù)。交鎖髓內(nèi)釘動(dòng)力化，即骨折術(shù)后及時(shí)移除某一側(cè)的鎖釘即“動(dòng)力化”，使骨折端在患肢適度負(fù)重時(shí)獲得壓應(yīng)力刺激，允許骨折端軸向移動(dòng)，形成良好的微動(dòng)環(huán)境，刺激新骨生長(zhǎng)、骨痂形成和加速骨痂重塑，是治療股骨、脛骨骨折延遲愈合或不愈合的一種有效方法[33-34]。但術(shù)后二期動(dòng)力化，也增加了患者痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。基于此，許緯洲等[35]在傳統(tǒng)帶鎖髓內(nèi)釘?shù)慕思右粋€(gè)微動(dòng)裝置，構(gòu)成自控微動(dòng)帶鎖髓內(nèi)釘，解決了臨床上交鎖髓內(nèi)釘堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定術(shù)后骨折端應(yīng)力及微動(dòng)不足，并將其用于股骨干骨折29例，術(shù)后隨訪8～22個(gè)月，骨折全部愈合。除交鎖髓內(nèi)釘，各種接骨板系統(tǒng)在治療骨折方面也扮演著重要角色，“微動(dòng)”在接骨板系統(tǒng)中也有體現(xiàn)。橋接鋼板在術(shù)中避免了對(duì)骨折端的直接暴露，間接骨折復(fù)位保護(hù)骨折端血運(yùn)，同時(shí)橋接鋼板固定避免了應(yīng)力集中，允許骨折塊之間能夠微動(dòng)，從而刺激骨再生、促進(jìn)骨折的愈合[36]；鎖定加壓接骨板(LCP)在治療四肢骨折應(yīng)用廣泛，但其固定骨折后鎖定螺釘與鋼板緊密結(jié)合，因此骨折斷端產(chǎn)生的應(yīng)力和微動(dòng)均較小且不對(duì)稱，近鋼板側(cè)折端的應(yīng)力、微動(dòng)較小，而鋼板對(duì)側(cè)則相對(duì)較大，導(dǎo)致骨痂形成不對(duì)稱[37]，因此導(dǎo)致LCP固定骨折后存在內(nèi)固定失敗、骨折延遲愈合及不愈合等并發(fā)癥。FCL螺釘——MotionLoc螺釘,其螺桿遠(yuǎn)端和釘尾有螺紋，螺桿近端無螺紋，且螺桿直徑較小；螺桿與靠近鋼板側(cè)皮質(zhì)有空隙，螺釘鎖定后鋼板與骨面也有間隙，其螺桿或釘芯均有彈性，因此在軸向載荷下能夠在骨折斷端形對(duì)稱應(yīng)力及微動(dòng)。Bottlang等[38]在替代骨骼模型上模擬股骨干骨折，結(jié)果顯示在200N軸向載荷下，用MotionLoc螺釘?shù)腇CL結(jié)構(gòu)近鋼板側(cè)和鋼板對(duì)側(cè)皮質(zhì)處微動(dòng)距離分別是0.51 mm 和0.59 mm；Adams等[39]應(yīng)用MotionLoc螺釘系統(tǒng)應(yīng)用于臨床治療15例股骨遠(yuǎn)端骨折，經(jīng)隨訪骨折全部愈合(平均愈合時(shí)間24周)，效果滿意。

3 展望

微動(dòng)促進(jìn)骨折愈合機(jī)制逐漸明朗，多位學(xué)者將這一理念應(yīng)用于臨床，研制了各種新型的骨折固定裝置并應(yīng)用于臨床。微動(dòng)可促進(jìn)骨折愈合，縮短患者治療時(shí)間，減輕患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有重要的臨床意義。但是，目前微動(dòng)的最佳時(shí)間、應(yīng)力方式等及其他可能存在機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入的研究。

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(本文編輯： 郭 衛(wèi))

Modern research on mechanism and clinical application of micro-movement for bone fractures healing

XU Zhen-dong,LIU Xi-ming

(Department of Orthopedics,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command,Wuhan 430070,China)

Fracture healing which is affected by micro-momvement,blood supply,stress and many other factors,is a complex biological process.In recent years,a series of progress of mechanism and clinical application of micro-movement have been made. That micro-movement can promote fracture healing is known to us,and its mechanism is gradually clear. In this paper,the research progress on mechanism and clinical application of micro-movement for bone fracture healing is reviewed．

fracture; micro-movement; healing

1009-4237(2017)03-0228-04

430070 武漢,廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院骨科

劉曦明，E-mail:gklxm@163.com

R 683

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.03.021

2016-01-30；

2016-08-15)