呼出氣一氧化氮檢測(cè)在咳嗽變異性哮喘中的診斷意義

鄧海燕+彭麗慈+王海潮

[摘要] 目的 評(píng)估呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測(cè)在咳嗽變異性哮喘（CVA）診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。 方法 整群選取2015年1—12月于深圳市第二人民醫(yī)院呼吸科就診的慢性咳嗽病例，其中確診 CVA 83例，非CVA 166例，兩組進(jìn)行FeNO檢測(cè)，比較兩組的FeNO值，分析FeNO診斷CVA的最佳界值。結(jié)果 CVA組的FeNO值為（55.11±33.09） ppb （1ppb=1×10-9 moL/L） 顯著高于其他病因慢性咳嗽組的（21.85±10.51） ppb ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），應(yīng)用FeNO從慢性咳嗽中診斷哮喘的ROC曲線下面積為0.894，最佳界值為31.5 ppb，以該界值診斷CVA的靈敏度為84.3%，特異度為88.0%，準(zhǔn)確度為72.3%。結(jié)論 FeNO測(cè)定對(duì)CVA的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

[關(guān)鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；呼出氣一氧化氮；診斷；ROC曲線；肺功能測(cè)定

[中圖分類號(hào)] R562 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）01（b）-0001-05

[Abstract] Objective To evaluate the clinical application value of expiratory air of nitric oxide test in the cough variant asthma. Methods Group selection the cases with chronic cough diagnosed in the department of respiration in Shenzhen Second Peoples Hospital from January 2015 to December 2015 were selected， and 83 cases were diagnosed with CVA， and 166 cases were diagnosed with non-CVA， and the FeNO value of the two groups was compared， and the best cutoff points of CAV diagnosed by FeNO was analyzed. Results The FeNO value in the CVA group was obviously higher than that in the cause group， [（55.11±33.09） ppb vs （21.85±10.51）ppb]， （1ppb=1×10-9 moL/L）， and the difference had statistical significance（P<0.01）， and the ROC roc curve area under curve diagnosed by FeNO was 0.894， and the best cutoff value was 31.5 ppb， and the sensitivity， specificity and accuracy of CVA diagnosed by the cutoff value were respectively 84.3%， 88.0% and 72.3%. Conclusion The sensitivity and specificity of FeNO in diagnosis of CVA are higher.

[Key words] Cough variant asthma； Expiratory air of nitric oxide； Diagnosis； ROC curve； Lung function test

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，是引起慢性咳嗽的常見病因之一。具有發(fā)病率較高、發(fā)病年齡較廣的特點(diǎn)，常常被誤診為支氣管炎而延誤治療。CVA 的診斷主要依賴于患者的臨床癥狀、氣道高反應(yīng)性并經(jīng)過(guò)抗哮喘治療后咳嗽緩解。支氣管激發(fā)試驗(yàn)是臨床判斷氣道高反應(yīng)性常用的方法，但有一定的局限性：在吸入激發(fā)藥物后誘發(fā)氣道的痙攣，使支氣管平滑肌收縮，部分咳嗽較劇烈患者不能很好配合檢查；同時(shí)，若患者肺功能損害較重或伴有明顯心功能不全時(shí)易發(fā)生命危險(xiǎn)。目前，無(wú)創(chuàng)性的FeNO檢查越來(lái)越多地應(yīng)用于哮喘的診斷和監(jiān)測(cè)。但是，界定咳嗽變異性哮喘的FeNO的折點(diǎn)數(shù)值目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)eNO值與肺功能之間的相關(guān)性也需進(jìn)一步證實(shí)。該研究整群選取對(duì)2015年1—12月就診于該院呼吸科的249例慢性咳嗽患者進(jìn)行FeNO檢測(cè)和支氣管激發(fā)試驗(yàn)，將支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性并對(duì)支氣管擴(kuò)張劑治療有效的患者診斷為CVA，探討FeNO檢測(cè)在判定咳嗽變異性哮喘中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取就診于該院呼吸科的慢性咳嗽患者。共有249例受試者入組，其中支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，并經(jīng)支氣管舒張劑治療有效83例，依據(jù)指南診斷為咳嗽變異性哮喘（CVA）[1]， 非哮喘組166例。CVA組中男性40 例，女性43例，年齡（43.62±14.43）歲，非哮喘組中男性 86例，女性80 例，年齡（45.85±15.78） 歲；兩組患者性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為18～65歲，性別不限；②以咳嗽為主要或者唯一臨床表現(xiàn)，咳嗽病程≥8周，X線示雙肺未見明顯異常；③能配合FeNO檢測(cè)、肺功能和支氣管激發(fā)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①就診前4周內(nèi)有急性上呼吸道感染、肺部感染史；②4周內(nèi)有全身或氣道內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素史；③4周內(nèi)有過(guò)敏性鼻炎急性發(fā)作及過(guò)敏性皮炎、濕疹史；④既往有支氣管擴(kuò)張癥、COPD急性發(fā)作、肺間質(zhì)纖維化等慢性呼吸道疾病史。

1.2 方法

1.2.1 肺功能測(cè)定 患者或患者家屬知情同意，在放松狀態(tài)下進(jìn)行檢測(cè)，受試者取坐位夾鼻，口接咬口器與肺量計(jì)相連，平靜呼吸4～5次后完全吸氣，然后用力、快速、完全呼氣，在完全呼氣后快速吸氣至完全，休息片刻后重復(fù)上述步驟，至少完成3次，取FEV1和FVC最大值；

1.2.2 支氣管激發(fā)試驗(yàn) 停用一切影響氣道收縮或反應(yīng)性的藥物：檢查前12 h停用β2腎上腺能受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物，48 h停用茶堿和抗組織胺藥物。采用Chai 氏測(cè)定法（間斷吸入法），通過(guò)定量霧化吸入器 （Dosimeter） 從低濃度到高濃度逐次定量吸入組胺，每次吸氣時(shí)間成人約為 0.6 s。每一濃度吸入 5 次。吸入后1 min作肺功能測(cè)定。繼而倍增濃度吸入。在試驗(yàn)過(guò)程中，當(dāng) FEV1.0較基礎(chǔ)值下降≥ 20%或達(dá)到最高激發(fā)劑量時(shí)停止，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)給予沙丁胺醇吸入，如FEV1.0較基礎(chǔ)值下降≥ 20%判斷為激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2.3 FeNO的測(cè)定 采用電化學(xué)法（Nixo Mino）。受試者于檢測(cè)當(dāng)天不能飲含酒精、咖啡因類飲料，囑受試者先將肺內(nèi)氣體盡量呼出后，將口唇包緊過(guò)濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩(wěn)的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持10 s左右，90 s后讀取，要求控制在50 mL/s，測(cè)定結(jié)果以ppb（百億分之單位，Parts PerBillion）表達(dá)；該實(shí)驗(yàn)均安排在肺通氣功能檢查之前進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 16.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間相關(guān)及差異檢驗(yàn)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。分類資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以支氣管激發(fā)試驗(yàn)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲線，以約登指數(shù)最大值為最佳閾值。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺功能和FeNO水平的比較

比較CVA組與非CVA組肺功能和FeNO，其中CVA組FEV1、FEV1%per、FEV1/FVC、FeNO（ppb）與非CVA組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 FeNO與PD20-FEV1的相關(guān)性

該研究中，據(jù)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CVA組患者的 FeNO與PD20-FEV1無(wú)線性相關(guān)性（r=-0.11，P=0.863>0.05）。

2.3 FeNO診斷咳嗽變異性哮喘的價(jià)值

以支氣管激發(fā)試驗(yàn)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，繪制FeNO診斷支氣管哮喘的ROC曲線，其曲線下面積為0.871，95%可信區(qū)間為（0.818，0.925），見圖1。約登指數(shù)最大值為0.72，相對(duì)應(yīng)的診斷支氣管哮喘的最佳閾值為31.5 ppb，此時(shí)的靈敏度為84.3%，特異度為88.0%。

3 討論

該研究顯示FeNO水平在CVA患者中顯著高于對(duì)照組[（55.11±33.09） ppb vs （21.85±10.51） ppb]。CVA是支氣管哮喘的一種特殊類型，本質(zhì)上同于典型支氣管哮喘，有氣道炎癥和氣道重構(gòu)，伴氣道的高反應(yīng)性，但臨床癥狀不典型，以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)，胸片無(wú)明顯異常[2]。臨床上常被誤診，部分患者病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年未得到確診，因此快速準(zhǔn)確診斷哮喘的這一臨床亞型，才能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?993年 Alving 等[3]首次發(fā)現(xiàn)了哮喘患者FeNO較正常人明顯升高，且和炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此后，F(xiàn)eNO的檢測(cè)和應(yīng)用越來(lái)越多，目前逐漸成為一種重要的哮喘炎性反應(yīng)標(biāo)志物[4-6]被廣泛用于臨床。該研究的結(jié)果顯示，CVA中的FeNO水平明顯高于非CVA組，表明 FeNO可以作為CVA中的炎性反應(yīng)標(biāo)記物，反映CVA的氣道炎癥水平，有助于CVA的診斷。2011 年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)也肯定了 FeNO 在診斷嗜酸性氣道炎癥中的價(jià)值，推薦若患者咳嗽癥狀持續(xù) 2 周，且未使用激素就診者，以夜間刺激性的咳嗽為主，當(dāng)FENO大于切點(diǎn)高值，則可考慮診斷 CVA[7]。

通過(guò)繪制FeNO水平用于判定CVA的ROC曲線，曲線下面積為0.871，以31.5 ppb作為判定CVA的切點(diǎn)，此時(shí)的靈敏度為84.3%，特異度為88.0%。準(zhǔn)確度0.72，因此 FeNO>31.5 ppb可以作為診斷CVA的預(yù)測(cè)值。目前的研究認(rèn)為FeNO有助于哮喘的診斷，但對(duì)其診斷哮喘時(shí)的最佳切點(diǎn)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，波動(dòng)于7～40 ppb[8-11]，該研究的結(jié)果為31.5 ppb，而AST 推薦：成人 FeNO > 25 ppd，兒童 > 20 ppd為炎癥的切點(diǎn)值，結(jié)合患者的癥狀可以考慮CVA[7]。不同研究得到的FeNO最佳閾值的不同考慮與以下因素有關(guān)：①一般的研究中，對(duì)象的選取沒(méi)有區(qū)分典型支氣管哮喘及咳嗽變異性哮喘，兩者癥狀表現(xiàn)不同，肺功能有差異，氣道炎癥反應(yīng)程度應(yīng)該也存在差異，因此FeNO值可能存在不同；② FeNO所受干擾因素較多，不同條件下檢測(cè)的FeNO值可能存在差異，既往的研究對(duì)條件控制可能不一。因此有必要在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程下，進(jìn)一步擴(kuò)大受試者的樣本量，區(qū)分不同的哮喘亞型，以制定適合不同人群的CVA的FeNO檢測(cè)閾值。

該研究中部分CVA患者FeNO值并不高，甚至個(gè)別<20 ppb；部分支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性患者的FeNO值>31.5 ppb，甚至少數(shù)患者高于50 ppb。NO釋放量的大小與Th2細(xì)胞介導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞性炎癥程度相關(guān)，目前FeNO主要用于反應(yīng)氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥[12-14]，嗜酸粒細(xì)胞型與混合細(xì)胞型患者的FeNO水平均顯著高于中性粒細(xì)胞型和寡細(xì)胞型哮喘患者的FeNO水平。小部分CVA患者FeNO值無(wú)增高這一事實(shí)進(jìn)一步證明了哮喘是一種異質(zhì)性疾病，臨床上具有多種表型，除上常見的嗜酸粒細(xì)胞型哮喘外，還有其他炎癥表型如中性粒細(xì)胞型哮喘、混合細(xì)胞型哮喘和寡細(xì)胞型哮喘[15]。該研究已經(jīng)排除了過(guò)敏性皮炎、濕疹等可能引起FeNO升高的其他常見疾病，部分FeNO值>31.5 ppb的支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性患者考慮與存在非哮喘性嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎有關(guān)。

氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性是支氣管哮喘的基本病理生理特征。關(guān)于氣道反應(yīng)性與氣道炎癥的關(guān)系的研究結(jié)論不一。有研究發(fā)現(xiàn)氣道炎癥與乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈一定的相關(guān)性[16]，F(xiàn)eNO值與判斷氣道高反應(yīng)性的常用定量指標(biāo)PD20-FEV1之間呈負(fù)相關(guān)[17-18]。也有報(bào)道認(rèn)為氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性并不平行[19]。該研究結(jié)果顯示FeNO值與FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred等肺功能指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性，與既往研究[20-21]認(rèn)為FeNO水平與包括FEV1%pred在內(nèi)的肺功能指標(biāo)無(wú)相關(guān)性的結(jié)論相符合。表明氣道阻塞程度與氣道炎癥之間無(wú)顯著的相關(guān)性。該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)CVA患者的FeNO與PD20-FEVl之間也不存在劑量相關(guān)性，反應(yīng)氣道炎癥水平的FeNO無(wú)法預(yù)測(cè)反應(yīng)氣道高反應(yīng)性的PD20-FEVl之高低。盡管氣道炎性反應(yīng)是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的主要影響因素，但哮喘患者的臨床癥狀不等同于氣道炎癥，遺傳因素、神經(jīng)受體等因素均會(huì)對(duì)氣道高反應(yīng)性造成影響。而一些臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)支氣管高反應(yīng)性與病理組織中EOS 浸潤(rùn)并不相關(guān)，最有力的證據(jù)是 EB 患者有明顯的 EOS氣道炎癥，但卻沒(méi)有氣道高反應(yīng)性[22]。肺功能及FeNO測(cè)定從不同層面反映了哮喘的控制情況，即使肺功能正常的哮喘緩解期患者可能依然存在氣道炎癥，需結(jié)合 FeNO來(lái)評(píng)估氣道炎癥的控制情況。

綜上所述，F(xiàn)eNO是判定氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的較好的指標(biāo)，檢測(cè)FeNO有助于預(yù)測(cè)、篩查、診斷CVA。通過(guò)對(duì)ROC曲線的描述可知，F(xiàn)eNO>31.5 ppb時(shí)診斷CVA具有較高的靈敏度和特異度。

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