125I粒子植入放射治療聯(lián)合含鉑化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及安全性的Meta分析

曹德東++尹竺晟++戈偉

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)125I粒子植入放射治療聯(lián)合化療與單純化療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的療效與安全性。方法 檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）等電子數(shù)據(jù)庫，檢索日期為數(shù)據(jù)庫建立至2015年5月。納入125I粒子植入放射治療聯(lián)合含鉑化療方案治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），并用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 按照標(biāo)準(zhǔn)共納入9項(xiàng)研究，包括723例晚期NSCLC患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單純化療相比，125I粒子植入聯(lián)合化療組治療晚期NSCLC的有效率（OR=4.59，95%CI：3.24～6.51，P < 0.05），臨床獲益率（OR=4.01，95%CI：2.32～6.92，P < 0.05），1年生存率（OR=2.60，95%CI：1.45～4.67，P < 0.05）均顯著提高，同時(shí)不顯著增加重度白細(xì)胞減少發(fā)生率（P > 0.05）。結(jié)論 在晚期NSCLC的治療中，125I粒子植入放療聯(lián)合含鉑化療較單純化療可提高療效，同時(shí)具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 粒子植入；化療；非小細(xì)胞肺癌；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（b）-0097-05

Meta-analysis of effectiveness and safety of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

CAO Dedong YIN Zhucheng GE Wei▲

Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy and chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The following databases such as PubMed， EMBASE， The Cochrane Library， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， and China Academic Journal （CNKI） were retrieved from the time of the database established to May 2015. Randomized controlled clinical trials （RCTs） that comparing the 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy versus chemotherapy alone in recurrent advanced NSCLC were included and RewMan 5.3 software was used to perform Meta-analysis. Results 9 RCTs involoving 723 patients with advanced NSCLC were adopted according to the inclusion criteria. The results of Meta-analysis showed that compared to chemotherapy group， 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy could significantly improve the response rate （OR= 4.59， 95%CI： 3.24-6.51， P < 0.05）， clinical benefit rate（OR=4.01， 95%CI：2.32-6.92， P < 0.05）， and 1-year survival rate （OR=2.60， 95%CI： 1.45-4.67， P < 0.05） in advanced NSCLC， without significantly increase the incidence of severe leukocytopenia （P > 0.05）. Conclusion In the treatment of advanced NSCLC， the efficacy of 125I seed implantation combined with platinum-based chemotherapy is better than chemotherapy alone， with tolerable safety.

[Key words] Seed implantation； Chemotherapy； Non-small cell lung cancer； Meta-analysis

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），70%～80%的NSCLC患者確診時(shí)已為晚期。近年來的臨床研究證實(shí)，治療晚期NSCLC的關(guān)鍵在于改善病情，防治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。目前，晚期NSCLC的治療仍以全身性化療為主，其療效對(duì)患者的生存時(shí)間及質(zhì)量至關(guān)重要。以化療為基礎(chǔ)，聯(lián)合局部放療是一種有效的治療策略。傳統(tǒng)體外放射治療時(shí)，其放療劑量多受限于正常肺組織和周圍重要器官以及腫瘤照射體積等因素。125I放射粒子植入可大幅度提高肺癌局部放療劑量[2]。關(guān)于125I粒子植入放射治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床效果及安全性的臨床研究可見報(bào)道[4-20]，但無相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，對(duì)125I粒子植入放射治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 125I粒子植入放射治療聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中的RCTs，發(fā)表語言種類為中文和/或英文，檢索日期截至2015年5月。

1.1.2 研究對(duì)象 通過病理檢查或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC，臨床診斷為晚期。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予125I粒子植入放射治療聯(lián)合含鉑化療方案；對(duì)照組患者則僅行含鉑化療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療有效率（RR）、臨床獲益率（CBR）、1年生存率、毒副反應(yīng)（WHO毒性反應(yīng)）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述；②個(gè)案報(bào)道；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④單臂研究；⑤其他。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、EMBASE、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：肺癌、非小細(xì)胞肺癌、125I、粒子植入、化療；英文檢索詞：lung cancer、non-small cell lung cancer、NSCLC、125I、seed implantation、chemotherapy。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，通過題目及摘要進(jìn)行初步篩選，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)進(jìn)行二次評(píng)估。若無法從題目及摘要判斷是否可納入，則通過查閱全文進(jìn)一步評(píng)估，當(dāng)意見不一致時(shí)，由第3名研究者進(jìn)行仲裁。需提取的原始資料如下：①文章標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年及國別等一般資料；②患者年齡、性別、具體治療方法等一般基線資料；③結(jié)局測量指標(biāo)；④方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估相關(guān)指標(biāo)，包括是否應(yīng)用盲法等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)關(guān)于干預(yù)性研究中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[3]，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)。2名研究者按照納入文獻(xiàn)是否具存在隨機(jī)、盲法、分配隱藏、失訪或退出、選擇性報(bào)告等偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行相關(guān)Meta分析，采用比值比（OR）對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行描述，采用均數(shù)差（MD）對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行描述。OR和MD均以95%置信區(qū)間（95%CI）描述。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究結(jié)果的異質(zhì)性，并使用I2定量分析異質(zhì)性，當(dāng)I2>50%時(shí)，認(rèn)為納入的研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則使用固定效應(yīng)模型。所有合并分析結(jié)果以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過初步檢索共獲得591篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得399篇文獻(xiàn)。經(jīng)過標(biāo)題及摘要評(píng)價(jià)，剩余56篇文獻(xiàn)。閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)47篇（非RCT、綜述等），最終納入9篇文獻(xiàn)[4-12]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。9項(xiàng)研究共包括晚期NSCLC患者723例，納入研究的兩組患者一般情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入的研究均為隨機(jī)對(duì)照研究[4-12]，2項(xiàng)[7，9]采用隨機(jī)數(shù)字表法。所有RCT在文中均有“隨機(jī)”字樣，均未描述隨機(jī)隱藏情況、盲法及隨訪情況，納入研究均無選擇性報(bào)告結(jié)果。根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，9項(xiàng)研究均被評(píng)為B級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 9項(xiàng)RCTs報(bào)道了RR[4-12]，Meta合并分析結(jié)果顯示，125I粒子植入放射治療聯(lián)合含鉑化療方案（試驗(yàn)組）共有患者351例，單純化療方案（對(duì)照組）共有患者381例，各研究間無明顯異質(zhì)性（P = 0.23，I2 = 24%）。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組RR顯著提高（OR= 4.59，95%CI：3.24～6.51，P < 0.05）。見圖2。

2.3.2 臨床獲益率 納入的7項(xiàng)研究均報(bào)道了臨床獲益率[4，5，7，9-12]，合并分析結(jié)果顯示，納入研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%）。Meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可使晚期NSCLC患者臨床獲益率顯著改善（OR=4.01，95%CI：2.32～6.92，P < 0.05）。見圖3。

2.3.3 1年生存率 納入的3項(xiàng)研究均報(bào)道了1年生存率[4，7，12]，試驗(yàn)組共有患者106例，對(duì)照組共有患者100例，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%）。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組1年生存率顯著高于對(duì)照組（OR=2.60，95% CI：1.45～4.67，P < 0.05）。見圖4。

2.3.4 安全性 納入的3項(xiàng)研究均報(bào)道了白細(xì)胞減少發(fā)生率[4，5，9]，試驗(yàn)組共有患者106例，對(duì)照組共有患者119例，各納入研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.94，I2=29%）。Meta分析結(jié)果顯示，兩組間在白細(xì)胞減少發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 1.04，95%CI：0.56～1.93，P > 0.1）。見圖5。

3 討論

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[13]，超過80%的患者為NSCLC，預(yù)后較差。目前，同步放化療是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[14]。傳統(tǒng)外放療存在一定限制，有文獻(xiàn)[15]報(bào)道，照射面積及劑量過大易發(fā)生放射性肺炎。隨著CT、超聲等影像學(xué)技術(shù)、放射性粒子、計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)的迅速發(fā)展，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺將放射性125I粒子植入腫瘤內(nèi)進(jìn)行近距離放射治療越來越受到人們的關(guān)注。

放射性粒子對(duì)腫瘤組織持續(xù)照射，破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈，使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力[16]。放射性粒子植入治療主要包括放射物理學(xué)及放射生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)。由于射線在腫瘤靶區(qū)內(nèi)分布精確且對(duì)周圍組織的損傷小的特點(diǎn)，該治療被廣泛用于多種腫瘤[17]，且是NSCLC綜合治療中的一項(xiàng)有效方法[18-20]。放射性粒子植入術(shù)后常規(guī)行CT掃描植入層面，并將圖像傳入計(jì)劃系統(tǒng)，有利于觀察粒子有無丟失及有無氣血胸等并發(fā)癥[16]，還可統(tǒng)計(jì)出實(shí)際植入粒子數(shù)量、位置、劑量，腫瘤邊緣組織計(jì)量是否合適。

本研究結(jié)果顯示，125I粒子植入放射治療與以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)用治療晚期NSCLC可提高治療有效率，并且125I粒子植入放射治療聯(lián)合含鉑化療方案在臨床受益率方面及1年生存率方面的改善效果顯著優(yōu)于單純化療，同時(shí)并不顯著增加重度白細(xì)胞減少的發(fā)生率。

盡管本研究納入的均為RCT，但仍存在以下不足：第一，僅有2個(gè)RCT提及具體隨機(jī)方法及分組，而關(guān)于分配隱藏、盲法等均未提及；第二，9個(gè)RCT所涉及的患者病例數(shù)有限，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性；第三，納入文獻(xiàn)在化療方案及具體藥物的選擇方面存在不同，存在一定的臨床異質(zhì)性，從而影響Meta合并分析的結(jié)果。但鑒于腫瘤臨床試驗(yàn)盲法難以實(shí)施，同時(shí)有效率等指標(biāo)是客觀衡量指標(biāo)，故本研究的合并結(jié)果尚穩(wěn)定可靠，可為晚期NSCLC的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于晚期NSCLC，125I粒子植入放射治療聯(lián)合化療可顯著提高療效，具有良好的安全性。尚需高質(zhì)量、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證該治療措施在晚期NSCLC的有效性和安全性。

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（收稿日期：2016-09-20 本文編輯：程 銘）