不同連續(xù)性血液凈化介入時(shí)機(jī)對(duì)老年多臟器衰竭合并急性腎損傷預(yù)后的影響

劉鍵++杜秀++劉麗++李菲++苗平

[摘要] 目的 探討不同連續(xù)性血液凈化（CRRT）介入時(shí)機(jī)對(duì)老年多臟器衰竭（MODS）合并急性腎損傷（AKI）患者預(yù)后的影響。方法 選擇解放軍第四六四醫(yī)院2014年12月～2016年8月老年MODS并接受CRRT治療的患者96例，根據(jù)CRRT治療前AKI分期將患者分為3組，每組各32例，A組患者在AKI 1期開始CRRT治療，B組患者在AKI 2期開始治療，C組患者在AKI 3期開始治療。觀察比較三組患者首次CRRT治療前的血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）-18/IL-6、尿液中性粒細(xì)胞凝膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、B型尿鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、APACHEⅡ評(píng)分，14、28 d腎功能恢復(fù)率以及14、28 d生存率。結(jié)果 A組、B組14、28 d生存率均高于C組（P < 0.05），A組腎功能恢復(fù)率高于B組、C組（P < 0.05），三組間治療前CRP、IL-18/IL-6、NGAL、BNP、TNF-α、APACHEⅡ評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。回歸分析發(fā)現(xiàn)：NGAL、BNP、APACHEⅡ評(píng)分是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子（P < 0.05）。結(jié)論 老年MODS患者如合并AKI，應(yīng)盡早開始CRRT治療，可有效改善患者預(yù)后。介入時(shí)機(jī)除了AKI分期以外，還可參考NGAL、BNP、APACHEⅡ等綜合分析。

[關(guān)鍵詞] 連續(xù)性腎臟替代治療；多臟器功能不全綜合征；急性腎損傷

[中圖分類號(hào)] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）01（b）-0106-05

Influence of timing of initiation of continus renal replacement therapy on prognosis of geriatric patients with multiple organ failure and acute kidney injury

LIU Jian1 DU Xiu1 LIU Li1 LI Fei1 MIAO Ping2 YANG Daihua3 WANG Xiangjie1

1.Department of Nephrology， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 2.Department of Hand and Feet Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China； 3.Department of General Surgery， 464 Hospital of PLA， Tianjin 100853， China

[Abstract] Objective To investigate the influence of timing of initiation of continues renal replacement therapy （CRRT） on the prognosis of geriatric patients with multiple organ failure （MODS） and acute kidney injury （AKI）. Methods From December 2014 to August 2016， in 464 Hospital of PLA， 96 geriatric MODS patients with CRRT were selected. The patients were divided into 3 groups according to AKI stages， with 32 patients in each group： group A （CRRT started at AKI stage 1）， group B （CRRT started at AKI stage 2） and group C （CRRT started at AKI stage 3）. The blood routine， renal function， electrolyte， CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α， APACHEⅡ score before first CRRT， survival rate and recovery rate of renal function in 14， 28 d in different group were compared. Results The survival rate of group A and group B were higher than that of group C （P < 0.05）. Renal function recovery rate in group A than was higher group B and group C （P < 0.05）. CRP， IL-18/IL-6， NGAL， BNP， TNF-α and APACHEⅡ score before CRRT of three groups were compared， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Regression analysis showed that： NGAL， BNP， APACHE II score were independent factors for patients' prognostic （P < 0.05）. Conclusion Geriatric patients with MODS and AKI should start CRRT as soon as possible， which can effectively improve the prognosis of patients. In addition to the AKI classification， NGAL， BNP， APACHE integration should be considered as timing references.

[Key words] Continues renal replacement therapy； Multiple organ dysfunction syndrome； Acute renal injury

老年多臟器功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是老年危重急癥之一。其誘因、發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展速度、治療效果等方面與一般成人（MODS）有許多不同之處[1-4]。早期文獻(xiàn)報(bào)道MODS合并腎功能衰竭患者病死率可高達(dá)86.9%[5]。而近年的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性血液凈化（continus renal replacement therapy，CRRT）不僅可以起到腎臟替代作用，還可以調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，減輕循環(huán)負(fù)荷，清除炎癥介質(zhì)[6]，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[7]，促進(jìn)多器官功能恢復(fù)[8]，是老年MODS理想的基礎(chǔ)支持治療方式，可顯著降低患者死亡率[9-12]。基于急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）RIFLE分期的研究發(fā)現(xiàn)MODS患者早期進(jìn)行血液凈化治療可更好地改善預(yù)后[13]，但也有研究結(jié)果顯示早期CRRT治療并不能改善患者預(yù)后，甚至有害[14]。因此連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）作為目前重癥AKI 患者重要的治療手段，其開始時(shí)機(jī)的選擇仍然是目前爭議的熱點(diǎn)[15]。本研究針對(duì)老年MODS合并AKI患者，探討不同CRRT介入時(shí)機(jī)對(duì)改善預(yù)后的影響，為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇解放軍第四六四醫(yī)院2014年12月～2016年8月老年MODS接受CRRT治療的患者96例，其中男54例，女42例，年齡60～85歲，平均（70.14±6.62）歲。MODS誘發(fā)疾病：肺部感染32例，急性腦血管病19例，心血管急癥25例，急性腎功能衰竭12例，手術(shù)5例，肝硬化3例。分組：根據(jù)CRRT治療前AKI分期，將患者分為三組，每組各32例，A組患者在AKI 1期開始CRRT治療，B組患者在AKI 2期開始治療，C組患者在AKI 3期開始治療。三組患者入院時(shí)性別、年齡、腎功能、尿量、急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。AKI的診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)均參考KDIGO-AKI診治指南[16]，診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/d）或7 d內(nèi)血肌酐升至基線值1.5倍以上。分期標(biāo)準(zhǔn)：1期：血肌酐升至基礎(chǔ)值的1.5～1.9倍或增加≥26.5 μmol/L，尿量< 0.5 mL/（kg·h），持續(xù)6 ～12 h；2期：血肌酐升至基礎(chǔ)值的2.0～2.9倍，尿量<0.5 mL/（kg·h）持續(xù)時(shí)間 ≥12 h；3期：血肌酐升至基礎(chǔ)值的3.0倍或肌酐升高至≥353.6 μmol/L或開始進(jìn)行腎臟替代治療，無尿 ≥12 h。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲。②診斷多器官功能不全綜合征。③存在AKI并接受CRRT治療的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前曾接受CRRT治療者；②因經(jīng)濟(jì)或其他非病情因素被迫中止CRRT治療者；③臨床資料不完整者。

1.3方法

1.3.1 治療方案 所有患者首先經(jīng)內(nèi)科保守治療，患者病情仍無改善，多器官損傷逐漸加重，合并AKI后行CRRT治療。血管通路采用股靜雙腔靜脈置管建立血管通路。血液凈化設(shè)備為GAMBRO PRISMA FLEX，管路使用配套的耗材。置換液使用GAMBRO U200在線生成，成分與標(biāo)準(zhǔn)血液濾過液相同。全過程嚴(yán)格無菌操作。治療模式均采用CVVH模式，置換液為后稀釋。血流量150～200 mL/min。置換液治療劑量為40 mL/（kg·mL）。每次治療時(shí)間持續(xù)8～48 h。超濾速度結(jié)合患者血壓及當(dāng)天出入平衡每天調(diào)整。抗凝：有出血傾向者生理鹽水沖洗管路，50～150 mL/h。無出血傾向者肝素鹽水預(yù)沖管路后，追加低分子肝素2～4 U/（kg·h）。

1.3.2 觀察指標(biāo) 患者14、28 d生存率、腎功能恢復(fù)率。治療開始前血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白（CRP），血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、B型尿鈉肽（BNP），尿液中性粒細(xì)胞凝膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、白介素18（IL-18），APACHEⅡ評(píng)分[17]。腎功能恢復(fù)率=肌酐恢復(fù)至基線例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 檢測方法 血常規(guī)采用庫貝爾MC-300自動(dòng)檢測。血肌酐、尿素氮采用美國貝克曼-庫爾特公司LX20全自動(dòng)生化分析儀酶電極法測定。CRP采用芬蘭quikread檢測儀免疫比濁法測定。BNP采用Biosite公司的BNP-TRIAGE免疫熒光法檢測。NGAL、IL-18、IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由美國R&D公司提供，均按說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者生存率及生存曲線

A組患者14、28 d生存率高B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）（表2）。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

2.2 腎功能恢復(fù)率

三組患者14、28 d腎功能恢復(fù)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 首次CRRT治療前各指標(biāo)

與急性腎損傷相關(guān)的指標(biāo)（尿液IL-18、NGAL），與心衰的指標(biāo)（BNP），與炎癥相關(guān)的指標(biāo)（血清CRP、TNF-α、IL-6），與患者多器官狀態(tài)有關(guān)的APACHEⅡ評(píng)分，三組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 首次治療前各指標(biāo)對(duì)患者28d生存率的預(yù)測作用

以28 d是否生存為因變量，以首次CRRT治療前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、 APACHEⅡ?yàn)樽宰兞俊我蛩豅ogistic回歸分析：NGAL、BNP、CRP、IL-18、APACHE Ⅱ?yàn)轭A(yù)后的影響因素（表5）。采用向前進(jìn)入法進(jìn)行多因素回歸分析：NGAL、BNP、APACHE Ⅱ三項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)入回歸方程，為預(yù)后的影響因子（表6）。

2.5 預(yù)后影響因素與AKI臨床分期的相關(guān)性

作為CRRT主要介入指征的AKI臨床分期，與首次治療前NGAL正相關(guān)（r = 0.665，P < 0.01），與首次治療前BNP正相關(guān)（r = 0.489，P < 0.01），與首次治療前APACHEⅡ正相關(guān)（r = 0.376，P < 0.01）。

3 討論

改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）[18]出版了急性腎損傷的診治指南。指南中提出CRRT在AKI 中的應(yīng)用指征：①存在危及生命的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂時(shí)應(yīng)緊急啟動(dòng) RRT。②應(yīng)全面考慮患者的臨床背景，是否存在能被CRRT 改善的病情，綜合實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的變化趨勢，而非僅觀察尿素氮和肌酐水平。

但各種指南中，均未明確提出CRRT治療MODS合并AKI的具體介入時(shí)機(jī)。Ronco等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，早期CRRT 治療可阻斷單器官功能障礙向多器官功能障礙發(fā)展的連鎖反應(yīng)，從而改善預(yù)后。Karvellas等[20]的Meta分析結(jié)果也顯示，早期腎臟替代治療能降低重癥AKI 患者的病死率。但胡振杰等[21]根據(jù)AKIN 標(biāo)準(zhǔn)將危重患者分為AKIN 1、2、3級(jí)組，結(jié)果顯示早期（AKIN 1級(jí)或2級(jí)）CRRT治療不能改善重癥AKI患者的預(yù)后。但該研究樣本量小、容易出現(xiàn)選擇性偏倚。還有回顧性研究[22]根據(jù)KDIGO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)AKI 1級(jí)或2級(jí)階段進(jìn)行CRRT治療，可有效改善危重患者預(yù)后。但該研究中患者的AKI分級(jí)構(gòu)成比不均衡，未比較患者入院時(shí)基線資料，以轉(zhuǎn)出ICU為存活標(biāo)準(zhǔn)過于籠統(tǒng)。

本研究以老年MODS合并AKI患者為觀察目標(biāo)，為保證數(shù)據(jù)的詳細(xì)和完整性，采用了前瞻性設(shè)計(jì)。入組時(shí)的基線資料，各組患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可比性較好。CRRT治療開始后，A組患者14、28 d生存率均高于另外兩組（P < 0.05），而B組患者預(yù)后又高于C組（P < 0.05）。提示老年MODS患者，一旦合并AKI，應(yīng)盡早進(jìn)行血液凈化治療。腎功能恢復(fù)率三組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），提示早期CRRT的介入，更有利于AKI的恢復(fù)。而MODS發(fā)展的過程中，炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子均起到一定作用。三組間首次CRRT治療前NGAL、BNP、TNF-α、CRP、IL-18、IL-6、APACHEⅡ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說明患者AKI進(jìn)展常伴隨MODS的加重，上述指標(biāo)可為更合理的介入時(shí)機(jī)提供參考依據(jù)。進(jìn)一步的回歸分析發(fā)現(xiàn)，首次CRRT治療前NGAL、BNP、APACHEⅡ是28 d生存率的獨(dú)立影響因子（P < 0.05）。其中尿NGAL[24]是反映急性腎損傷的指標(biāo)，敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)的肌酐、尿素氮，近年越來越受到重視。血清BNP的增高，與充血性心力衰竭密切相關(guān)。APACHEⅡ是目前臨床上重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用較廣泛的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)[24]。涉及患者一般狀況，生命體征，血常規(guī)、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)、腎功能等，理論最高分71分，分值越高病情越重。且這三項(xiàng)指標(biāo)均和AKI分期有一定的相關(guān)性，提示CRRT的介入時(shí)機(jī)不僅應(yīng)考慮AKI分期，還應(yīng)結(jié)合首次治療前的NGAL、BNP、APACHEⅡ綜合作出判斷，早期干預(yù)治療。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于老年MODS合并AKI的患者，基于KDIGO-AKI分級(jí)的早期CRRT介入，可以有效改善重癥AKI 患者的預(yù)后，但考慮到本研究同時(shí)也存在一些不足之處：單中心，樣本量較小，CRRT治療對(duì)藥物的清除作用等因素未考慮在內(nèi)，因此需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

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（收稿日期：2016-11-20 本文編輯：蘇 暢）