精準醫療面臨挑戰

王一凡

2015年1月20日美國總統貝拉克·奧巴馬在2015年美國國情咨文演講中宣布美國啟動一項名為精準醫學（醫療）的計劃，要義是，基于患者的基因或生理特征來定制治療方案，也即個性化醫療。

精準醫療不精準？

但是，最近的兩項研究對精準醫療提出了嚴重質疑，無疑是潑向精準醫療的一盆涼水。美國俄勒岡州奈特癌癥研究所的普拉薩德在2016年9月8日的《自然》雜志發表一篇文章稱，“精準策略沒有給大多數腫瘤病人帶來好處”，“腫瘤的精準治療僅僅是一個有待證明的假說”。得出這個結論的根據是對美國MD安德森癌癥中心登記的2600名癌癥病人和美國國家癌癥研究院登記的795名癌癥病人的兩項研究。

前者顯示，只有6.4%的病人能獲得針對特定基因突變的靶向藥物治療效果，后者則更可憐，只有2%的病人能獲得療效。因此，精準醫療，如癌癥精準治療的前景不容樂觀。

另一些研究人員提出類似的問題。加拿大安大略多倫多大學瑪格麗特公主癌癥中心的坦諾克和赫克曼發表在2016年9月29日《新英格蘭醫學雜志》上的文章指出，個性化抗癌藥物的研究依然是一條漫長的道路，而是否存在能改善癌癥患者病情的個性化的治療方法也是一個值得深思的問題。

作者分析精準醫療難以獲得較好效果的原因在于，現有的靶向治療藥物多半只能部分地阻斷細胞增生途徑，而完全阻斷腫瘤惡性增生要靠聯合用藥或者加大劑量，但兩者都會增強副作用。同時，腫瘤異質性（同一病人的腫瘤細胞有多個突變株）會導致抑制了一部分癌細胞，但另一部分癌細胞又長出來了，并且腫瘤異質性也會導致另外一株癌細胞在后來對最初有效的藥物產生耐藥性。

從這些情況來看，至少在癌癥的治療上，精準醫療還只是一種想象或假說。

不過，反過來，這兩篇文章提出的精準醫療還只是一種假說的結論也只是一種假說，因為，文章得出的結論所依據的基礎既存在病例數量較少的問題，也還需要其他研究來證實。并且，這兩篇論文所援引的試驗也有嚴格的條件。如第一篇文章中的一項研究是美國國家癌癥研究院（NCI）的NCI-MATCH項目，在試驗設計上，每一組試驗招募一種特定基因變異或過度表達的志愿者，且不論腫瘤的起源，并提供相應的靶向藥。

NCI-MATCH項目自2015年8月開始招募首批795名志愿者，預先設計了10種基因變異和對應的靶向治療方案。經過層層篩選，9%的志愿者的基因突變可以匹配10種試驗組的治療方案之一。后來因某些病人不滿足治療條件，最終只有2.5%進入最終試驗，并取得療效。這說明針對特定基因（變異和過度表達）的病人的精準治療是有效的。

癌癥領域的精準醫療

在癌癥的診斷、治療和預防方面比較能體現精準醫療的重大意義。最新數據表明，癌癥導致的死亡人數在所有疾病中是最多的。每年全球1410萬人患癌，死亡820萬；中國每年新發癌癥病例約337萬，死亡約211萬，死亡人數占全球癌癥死亡人數的四分之一。

因此，征服癌癥成為人類共同的理想。對此，美國捷足先登。美國總統奧巴馬于2016年1月28日簽署總統備忘錄，設立以副總統拜登為首的“白宮癌癥登月計劃特別小組”，計劃的目標是加快治愈癌癥的研究進度，爭取在5年內完成在癌癥預防、診斷、治療和護理方面需要10年才能完成的進展。為此，美國國家衛生研究院在2016年拿出1.95億美元用于癌癥研究，2017財政年度白宮將要求國會批準在這一領域投入7.55億美元。

2016年4月4日，美國癌癥登月計劃又發布六大主攻方向，包括癌癥疫苗、高靈敏度癌癥早期檢測、免疫療法及組合療法、癌細胞和腫瘤微環境細胞的單細胞基因組分析、兒童癌癥的新治療方法、加強數據共享等。

在這些主攻方向中，有幾個方面都與精準醫療有關。一是美國能源部（DOE）與美國國家癌癥研究院建立戰略合作關系，推動精準腫瘤學發展。能源部與國家癌癥研究院合作運用美國最先進的超級計算機，通過分析從臨床前癌癥模型中獲得的數據、RAS蛋白（大鼠肉瘤的英文縮寫，RAS蛋白是原癌基因C-RAS的表達產物）的分子相互作用數據和癌癥監測數據，進一步深化對致癌機制的理解，從而加快開發出更有效并且毒性更小的療法。

同時，建立癌癥數據的開放式共享平臺也與精準醫療有關。美國國家癌癥研究院將與藥明康德合作伙伴基金醫藥公司合作，擴充美國國家癌癥研究院的公共基因組數據庫中存儲的癌癥患者基因組信息，使之成為一個可被廣泛利用的癌癥基因組信息庫。另外，癌癥登月計劃也特別希望通過精準醫療改善老兵健康。美國退伍軍人事務部（DVA）將與能源部合作，采用最先進的計算技術，對50多萬退伍軍人的醫療檔案進行分析。通過整合并分析其中豐富的臨床、環境以及基因組數據，深化對癌癥防護、診斷和治療的理解。

同時，運用基因組學和蛋白組學領域最前沿的研究手段，來加快發現癌癥相關的靶點和信號通路，從而提升癌癥的診斷和治療水平，這些也都是精準醫療的內容。

不過，在上述方方面面的抗癌計劃中，利用癌癥大數據進行精準醫療顯然有了初步的成果，證明精準醫療是值得探索和深化的。美國麻省理工學院（MIT）的數學家迪米特里斯·伯特西馬斯教授就是利用癌癥大數據獲得了治癌的相對精準而高效的方法，讓其患癌的父親多活了兩年。

2007年，伯特西馬斯的父親經診斷患有非轉移性胃癌，已經無法手術，唯一的治療方案是化療。為了讓父親盡可能延長生命和提高生活質量，伯特西馬斯研究了全美五大醫院的常規化療方案，意外地發現，每家醫院使用的化療方法都不同。

數學家的天性讓伯特西馬斯產生一個想法，對醫院的臨床試驗數據進行計算，以確定哪一種方法治療自己的父親能產生更好的效果。他畫了一張簡單的圖，橫坐標代表藥物毒性，縱坐標代表患者的生存率。根據這一曲線，伯特西馬斯選取一個他認為的最優策略對其父親治療。結果他的父親在確診胃癌后存活了兩年，比醫生的預期翻了一番。

盡管沒有救活父親，但伯特西馬斯認為依據大數據是可能獲得比較好的精準醫療的效果的。他和團隊收集了自1980年以來大量有關胃癌的論文，并從其中的414篇論文里獲取495項臨床試驗治療數據，包括癌癥的嚴重程度，病人使用什么藥物，治療計劃與療效如何，藥物的副作用有多少和多嚴重，病人的生存期等。這些數據可以告訴人們，對于特定的癌癥和人群，哪些療法的效果最佳，哪些療法又會有副作用。

對這些數據，伯特西馬斯的研究團隊采用機器學習的方法，建立統計學模型，把藥物類型和劑量與療效直接掛鉤。利用這個模型，以1980～2005年與1980～2006年的數據，預測2006年和2007年的治療結果，模型的預測極為準確。也就是說，對不同的癌癥病人可以預測不同的化療藥物組合可能起到的最好效果。

伯特西馬斯稱，他們已經嘗試了預測藥物A和藥物B的組合療法，也嘗試了藥物C和藥物D的組合療法，而且根據他們的最佳藥物治療預測，一般可使確診胃癌后平均只有10個月生存期的病人再延長4～6個月的生存期。但是藥物A和藥物C的療法還沒有預測。下一步就是從龐大的藥物數據庫中尋找出對特定人群能起到最好療效的藥物組合，對病人進行更好的治療。

雖然這是依靠大數據以指導癌癥治療的最佳用藥和取得最佳療效，但是，其本質還是要歸結到生物醫學的內核。一個事實是，即便患同一種癌癥，每個人的癌癥也是不一樣的。既然藥物A與B或C與D的組合能對某一患癌人群（如胃癌）有較高的療效，說明這群個體中某種致癌基因和癌癥對藥物的敏感性可能相同，這些原因也許是分子標記，也許是堿基片段的突變，因此需要從生物醫學去探討，才能獲得在統計學大數據之外和之后的精準醫療的機理，而且這兩種精準醫療的機理應該是相輔相成的。

精準醫療還只是起步

對癌癥的精準醫療首先是明確多種癌癥的致癌基因，這種策略同樣適用于診斷和治療其他疾病，因此精準醫療的內容相當龐大。現階段，精準醫療只是發展到識別和發現多種疾病的致病基因，至于發現后可以利用什么樣的方法來治療，是第二步程序或任務。正如上述所言，即便發現致癌基因，針對特定癌癥基因的有效藥物還難以獲得，有的甚至還沒有研發出來。其中一個原因在于，藥物利用和針對的靶標比較少，并且靶標蛋白和信號通路的表達水平也與患者的個體差異有關。

因此，對于所有疾病而言，精準醫療的第一步是找到致病基因，而且，發現致病基因也相當復雜。對于單基因導致的疾病，查找致病基因和研發相應的藥物比較容易，但是，對于多基因疾病，除了發現致病基因比較困難外，即便發現了多種致病基因，相應地也增加了藥物和其他治療方式研發的難度。

例如，對自閉癥病因的探索就是如此。自閉癥在醫學術語上稱為“孤獨癥譜系障礙”，與智力障礙一樣，是由多種病因引起的綜合征。自閉癥從被發現到現在的70多年間，一直被視為與遺傳有關，而且是一種多基因異常引發的疾病。目前的研究發現，有400多個基因可能與自閉癥的發病有關，其中包括基因的突變和拷貝數變異等，但是，這些基因只能說與自閉癥相關，只有極少數能夠被確認為致病基因。

從動物試驗能夠確認的自閉癥基因是Shank3基因，該基因的突變可導致小鼠表現出自閉癥癥狀。在試驗中，研究人員發現，沒有Shank3表達的小鼠會出現焦慮和重復行為。進一步的研究是，通過Shank3基因編輯小鼠，在小鼠的胚胎期關閉Shank3基因，然后分別在出生后早期和成年期用他莫昔芬（一種藥物）打開基因。結果發現，成年期（2～5月）打開Shank3基因減少了小鼠的刻板行為，也改善了小鼠不愿意社交的傾向，但焦慮和運動協調沒有改善，突觸蛋白組成和突觸密度也沒有改善；如果在小鼠20天的早期打開Shank3基因，則小鼠孤獨癥行為全面改善。

此外，近期的研究發現，UBE3A基因的開啟和關閉能保證大腦神經元和正常的腦發育過程，但自閉癥的這種基因突變（變得異常活躍）會破壞大腦神經元的調節開關，造成酶不能正常失活，從而驅動異常的腦發育和自閉癥。

如果自閉癥僅有這樣的一兩個致病基因則比較容易研發有針對性的藥物，但事實上，自閉癥的發病牽涉很多基因。因此，需要建立自閉癥的致病基因和相關基因的基因庫，然后利用基因測序技術來識別這些基因，以鑒別和判斷哪些人容易患這種疾病，達到早診斷、早干預的目標。至于有效的治療藥物和手段，還需要后續的探索。也就是說，對于自閉癥而言，目前的精準醫學只是剛剛能達到對自閉癥的相關基因測序，從而提前預判，幫助準確診斷自閉癥。

目前，一些基因測序公司已經整合上萬個神經精神疾病基因的突變數據，而且有超過2000個中國人群自閉癥基因樣品的數據，也綜合分析得到了520個自閉癥候選基因，既包括明確的自閉癥基因，也考慮了一些新的風險基因，同時還包括一些中國人特有的風險基因。比照癌癥登月計劃，這些基因大數據如果能共享，將對精準醫療有很大的幫助。

盡管現階段精準醫療似乎還沒有理想的效果，但從大數據著手，再深入和結合生物醫學的探索，精準醫療的前景并非黯淡無光。

【責任編輯】張田勘