EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析

羅萌 徐瑜 胡義德

·論著·

EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析

羅萌1徐瑜2胡義德1

目的探討EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者使用化療和EGFR-TKI靶向治療療效的差異。方法回顧性分析，收集第三軍醫大學新橋醫院2010年1月至2015年12月間EGFR基因檢測為21外顯子L858R突變的病例資料完整的ⅢB/Ⅳ期一線接受化療或EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療的肺腺癌患者作為研究對象，將患者根據一線治療方式分為化療組和靶向治療組，對兩組患者近期療效(客觀緩解率ORR、疾病控制率DCR)及生存期(無進展生存期PFS、總生存期OS)進行回顧性研究。結果①共收集符合納入標準的EGFR基因21外顯子L858R突變的肺腺癌患者68例，其中化療組患者40例(58.8%)，靶向治療組患者28例(41.2%)，兩組患者在性別、年齡、吸煙史、PS評分和臨床分期等臨床資料基線水平一致(P>0.05)；②化療和靶向治療組ORR分別為45.0%和17.9%(P=0.020)；DCR分別為95.0%和71.4%(P=0.012)，PFS分別為9.901個月和6.746個月(P=0.045)；OS分別為21.738個月和23.611個月(P=0.378)。結論與靶向治療相比，EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療治療在近期療效及PFS上較有優勢，OS未見明顯獲益。

EGFR基因突變； 肺腺癌； 化療； 靶向治療； 臨床療效； 回顧性分析

肺癌是常見惡性腫瘤，是世界首位腫瘤性死亡原因，全球每年大約有150萬人死于肺癌[1-3]。肺癌早期臨床表現缺乏特異性，65%患者就診時已處于晚期，失去手術根治的機會。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是EGFR常見突變(19del和L858R)肺癌的一線治療方案[4]，對于未檢測到突變的肺癌患者，則推薦含鉑聯合化療作為一線治療[5]。Kuan等[6]指出19del突變及L858R突變是屬于兩種不同類型的肺癌，已有研究證實19外顯子缺失突變(19del)對EGFR-TKI治療的反應及PFS較21外顯子替代突變(L858R突變)有明顯優勢[7]，但對于21外顯子L858R突變肺癌患者化療與靶向治療的療效一直存在爭議，有研究發現L858R突變患者含鉑類化療方案的mOS較阿法替尼更長，認為對于L858R突變患者靶向治療和化療效果相似甚至化療有更好的效果[8-9]。目前針對21外顯子突變肺腺癌患者進行EGFR-TKI與化療療效評估的研究較少，本研究擬采用回顧性分析評估在L858R突變亞組中TKI治療與化療治療療效的差異。

資料與方法

一、一般資料

篩選新橋醫院2010年1月至2015年12月間收治的EGFR基因檢測為EGFR21外顯子L858R突變，且一線治療為化療或EGFR-TKI治療的肺腺癌患者68例作為研究對象。

二、納入標準及排除標準

納入標準：①年齡大于18歲；②腫瘤組織或細針穿刺活檢或細胞學行直接測序或ARMS法檢測EGFR基因呈21外顯子突變的術后復發或ⅢB/Ⅳ期的肺腺癌患者；③經診斷臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，ECOG PS評分為0～2分；④EGFR突變者一線治療為僅口服EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼)一月以上(1月以內出現疾病進展患者死亡的可納入病例)或一線治療為以鉑類為基礎的的雙藥化療方案2個周期以上(兩周期以內出現疾病快速進展并出現死亡的可納入病例)； ⑤均有可追蹤療效的影像學依據；⑥肺外無原發腫瘤；⑦治療前血常規、肝腎功能、心電圖檢查達治療要求，無嚴重合并癥。排除標準：①無病理學診斷，突變類型不詳；②治療時間短，未達到以上標準或拒絕繼續治療者；③同時接受放療或其他全身抗腫瘤治療，同時存在其他惡性腫瘤；④患者目前有影響研究結果評價及可能危及生命的器官疾病或合并嚴重感染或可控性差的心臟病病史(充血性心衰、不穩定性心絞痛、臨床癥狀明顯的心包積液或不穩定型心律不齊)或合并及控制不佳的糖尿病。

三、 治療方法

1. 靶向治療組：使用吉非替尼250 mg，1次/d或厄洛替尼150 mg，1次/d，30 d為一個周期。

2.化療組：采用鉑類結合第三代細胞毒性藥物的雙藥聯合化療方案，每3周為一個周期進行治療，直到出現進展或不能耐受的不良反應，疾病進展后按患者情況更改或聯合其他抗腫瘤治療。

四、評價標準

隨訪截止至2016年7月1日，主要觀察終點為疾病進展，次要觀察終點為死亡。化療組每2個周期復查，EGFR-TKI組治療一個周期后復查，以后每2個周期復查，復查指標包括查體、影像學檢查和生化檢查。根據實體瘤療效評價標準RECIST1.1對患者治療效果進行評價，CR：完全緩解，全部病灶消失，至少持續4周；PR：部分緩解，基線病灶最大徑之和縮小至少30%，至少持續4周；SD：病變穩定，介于PR與PD之間； PD：病變進展，基線病灶最大徑之和增大至少20%，或出現新病灶。客觀緩解率(ORR)=(完全緩解+部分緩解)/總數×100%,疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總數×100%,患者生存期；無進展生存期(PFS)為開始用藥至疾病進展。在隨訪截止時，患者未發生疾病進展或死亡的時間；總生存期(OS)為開始用藥至患者出現死亡或最后一次隨訪或失訪日期。

五、統計學方法

數據分析采用SPSS19.0統計軟件。對ORR、DCR的分析采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；采用 Kaplan-Meier法對生存情況進行對比并繪制生存函數曲線，對各組患者的PFS、OS的比較采用Log-rank檢驗法；P<0.05具有統計學意義。

結 果

一、患者臨床基本資料

共收集符合納入標準的患者68例，其中化療組40例(58.8%)，靶向治療組28例(41.2%)，年齡范圍為27～76歲，中位年齡58歲，兩組合計男性37例(54.41%)，女性31例(45.59%)，吸煙患者23例(33.82%)，不吸煙患者45例(66.18%)，ECOG PS評分0、1、2分患者分別為8例(11.76%)、58例(85.28%)、2例(2.9%)，臨床分期ⅢB、Ⅳ期分別為5例(7.35%)、63例(92.65%)，兩組患者在年齡、性別、吸煙狀況、PS評分及臨床分期的臨床資料基線水平一致(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料(例)

二、近期療效

化療組40例患者中，PR18例(45.0%),SD20例(50.0%),PD2例(5.0%)；靶向治療組28例患者中,PR5例(17.85%),SD15例(53.57%),PD8例(28.57%),兩組患者均無CR。客觀緩解率化療組和靶向治療組分別為45%和17.86%，P=0.020；疾病控制率化療組和靶向治療組分別為95%和71.43%(P=0.012)。將化療組和靶向治療組客觀緩解率和疾病控制率相比較P值均小于0.05，客觀緩解率和疾病控制率組間比較均有統計學差異，見表2。

表2 L858R突變患者化療及靶向治療療效比較[n(%)]

三、無進展生存期比較

化療組及靶向治療組PFS分別為9.901個月[95%CI(7.258,11.142)]和7.253個月[95%CI(4.793,10.207)]，組間差異有統計學意義(P=0.045)，見圖1。

圖1 L858R突變患者化療及靶向治療無進展生存期曲線

四、總生存期比較

到隨訪截止時止，兩組患者均達中位生存時間，化療組21例(52.5%)，靶向治療組16例(57.1%)。化療及靶向治療OS分別為21.738個月[95%CI(18.079,25.397)]和23.611個月[95%CI(18.761,28.462)]，組間無統計學差異(P=0.378)，見圖2。

討 論

肺癌作為世界首位腫瘤性死亡原因，組織學分類主要有非小細胞肺癌(NSCLC)(80%)和小細胞肺癌(SCLC)(20%)兩大類，NSCLC主要包括腺癌(≥40%)、鱗癌(30%)、大細胞癌(10%)[10]。目前肺癌診療已經進入分子病理、多學科聯合診治的時代[11-12]。

圖2 L858R突變患者化療及靶向治療總生存期曲線

肺癌中存在k-RAS、EGFR、ALK、 ROS1、 c-MET等驅動基因，這些驅動基因是導致肺癌發生、發展的關鍵分子事件。其中，EGFR基因突變率17%，主要發生在18-21外顯子區，分為常見突變(19del和L858R)和罕見突變。外顯子19區的19del和外顯子21區的L858R突變最為常見，占所有EGFR突變的85%～90%[13]。19del突變主要是第747-752位密碼子堿基的缺失，這種缺失突變造成EGFR蛋白中氨基酸序列丟失并改變了受體酪氨酸激酶ATP結合槽的角度，從而使細胞對EGFR-TKIs治療敏感性增加；L858R突變主要是第858位密碼子的點突變，出現T→G轉換，造成EGFR蛋白中該位點的亮氨酸轉變為精氨酸，此種結構改變也使細胞對EGFR-TKI的治療敏感[14]。目前臨床認為，對于19、21外顯子突變首選EGFR-TKI作為一線治療方案[4]，外顯子20區的T790M為耐藥突變，不推薦使用一代TKI治療。對于沒有檢測到有效驅動基因的患者，含鉑聯合化療方案仍是標準的一線治療方案[5]。

有研究表明，EGFR-TKI治療19del突變和L858R突變患者，兩組間在PFS上有明顯差異，提示19del突變與L858R突變對于TKI反應可能存在差異[7]。目前臨床研究并沒有將EGFR不同突變位點單獨列出對化療與靶向治療進行療效評估比較，這可能是因為存在L858R突變亞組對TKI治療敏感性較化療差的風險。本研究采用回顧性研究，收集比較68例L858R突變肺腺癌患者一代TKI靶向治療與化療療效，目的在于評估在L858R突變亞組中TKI治療與化療治療的差異。

本研究發現對于L858R突變肺腺癌患者，化療治療的近期療效及無進展生存期優于靶向治療組，疾病總生存期未見明顯差異，即客觀緩解率45%vs. 17.86%，(P=0.020),疾病控制率95%vs. 71.43%，(P=0.012)，無進展生存期 9.901個月vs. 7.253個月，(P=0.045)，總生存期 21.738個月vs. 23.611個月，(P=0.378)。由此可見，對于EGFR21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療治療效果不一定劣于靶向治療，其機制可能與以下幾個方面有關[13]：①21外顯子位于EGFR分子的A-loop 區，其與ATP結合的關鍵位點關系不如EGFR催化位點(αC-helix區域)緊密，造成L858R突變患者EGFR與TKI的結合不及19del突變的結合緊密，從而造成治療效果不及19del突變； ②80%的L858R突變與EGFR-TKI獲得性耐藥相關的基因突變T790M共存[15]，耐藥基因的出現使靶向治療藥物難以發揮正常作用，這一特點可能導致L858R突變患者對EGFR-TKI治療反應性差甚至不及傳統雙藥聯合化療；③L858R突變與其他可能影響EGFR-TKI敏感性的不常見突變共存，發生率最高的是G719S突變，這些不常見突變可降低L858R突變對EGFR-TKI的敏感性，使靶向治療效果差[16-18]，因而對于這些不常見突變患者應首選治療方案為化療[19-21]。本研究中化療與靶向治療比較OS未見明顯統計學差異，其原因很大程度上可能是由于疾病進展后患者多更換治療方案或采用化療聯合靶向治療的方案或聯合放射治療，綜合治療使兩者在總生存期上的差異不明顯。

本回顧性分析中，靶向治療患者例數28例，病例數較少，可能使統計結果出現偏倚，應繼續收集符合條件的病例擴大樣本量，并行前瞻性隨機對照研究，才能使實驗結果更加真實有效。下一步應根據此結果行進一步基礎研究，以明確L858R突變肺腺癌患者化療治療效果優于靶向治療的機制，從而為臨床上不同突變類型肺腺癌患者選擇最適的治療方式提供依據，才能患者有最大獲益并實現治療的個體化。

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(本文編輯：張大春)

羅萌，胡義德. EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(1)： 20-24.

Retrospective study on the differences of efficacy of chemotherapy and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced lung adenocarcinoma patients harboring L858R mutation

LuoMeng1,XuYu2,HuYide1.

InstituteofCancer1,InstituteofBreath2,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

HuYide,Email:huyide_mit@yahoo.com.cn

Objective To explore the differences of efficacy of the chemotherapy and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced lung adenocarcinoma patients harboring exon 21 mutation. Methods The clinical characteristic of advanced lung adenocarcinoma harboring EGFR 21 L858R mutation receiving first-line chemotherapy and EGFR-TKI treatment in Xinqiao hospital from Jan 2010 to Dec 2015 were studied. The differences between the clinical indicators of the two groups, such as objective response rates (ORR), disease control rates(DCR), progression free survival(PFS), overall survival(OS) were analyzed. Results ①The data of 68 patients were collected including 40 chemotherapy and 28 EGFR-TKI. Baselines of sex, age, smoking status, ECOG PS between the two groups were consistent (P>0.05) . ②The ORR of the two groups were 45% and 17.9%(P=0.020), the DCR of the two groups were 95% and 71.4%(P=0.012). The PFS of the two groups were 9.901 and 6.746 months (P=0.045), the OS of the two groups were 21.738 and 23.611 months (P=0.378). Conclusions Compared with EGFR-TKI, the patients of advanced lung adenocarcinoma treated with chemotherapy had significant advantage of ORR, DCR and PFS, no difference on OS.

Epidermal growth factor receptor mutation; Lung adenocarcinoma; Chemotherapy; Targeted molecular therapy; Clinical efficacy; Retrospective analysis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.005

國家自然科學基金資助項目(81372340)

400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院腫瘤科·全軍腫瘤研究所1全軍呼吸研究所2

胡義德，Email: huyide_mit@yahoo.com.cn

R734.2

A

2016-08-25)