甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠的效果評價

李發旺　張寶川　劉劍峰

【摘要】 目的：評價甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠的效果。方法：回顧性分析經臨床確診CSP患者41例，通過介入手段經甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療，以孕囊、胚胎自行脫落及未脫落者清宮術中出血量，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）恢復正常時間，治療成功率等作為療效評價參數。結果：15例孕囊、胚胎1周內自行脫落排除，26例行清宮術，術中出血50～120 ml，平均出血70 ml；無1例大出血而需切除子宮；β-HCG恢復正常時間14～30 d，平均17.5 d，介入栓塞術、CSP治療成功率100%。結論：甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠方法安全、有效，手術創傷小，并發癥少而且輕，能有效避免盲目刮宮引起的大出血，最大限度降低子宮切除率，可作為臨床婦產科治療子宮瘢痕妊娠或預防高危大出血的首選治療方法。

【關鍵詞】 甲氨蝶呤； 子宮動脈栓塞； 瘢痕妊娠； 清宮術

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.4.020 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）04-0038-02

據國內外研究顯示，每年選擇剖宮產的產婦在不斷增加，但剖宮產術后有一種遠期潛在的并發癥，當剖宮產產婦二次妊娠時可能會發生孕囊著床在子宮原瘢痕處，這種異位妊娠常引起陰道大量出血，如果發現時患者已處于晚期常會發生子宮破裂，嚴重危害患者的生命，這種異位妊娠被稱為子宮下段剖宮產后瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）。20世紀90年代以來，我國產婦選擇剖宮產的數量在成正比例增長，因此發生異位妊娠CSP的概率也在持續上升。如何更好的預防和治療CSP的發生已成為臨床婦產科重點研究的內容。當前，隨著國家計劃生育對“二胎”政策的放開，預計CSP發病率于近期將出現井噴式增加；以往臨床治療CSP常進行清宮處理，但術后發現不考慮實際情況的清宮，會造成嚴重后果，如不明原因的大量出血、休克甚至是子宮切除。隨著醫療科技的不斷發展，臨床發現先介入治療再清宮處理效果更好。目前已成為治療CSP的主要手段。早期介入治療CSP最常用的是單純子宮動脈栓塞術（UAE）[1]，并且子宮動脈灌注化療栓塞術（UACE）目前已廣泛引起臨床婦產科的重視。本文回顧性分析筆者所在醫院2014年10月-2015年10月共41例CSP患者行甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞的臨床資料，旨在探討甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療在瘢痕妊娠中的臨床應用價值，從而提高CSP治療安全性及成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年10月-2015年10月在筆者所在科室行甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞的CSP患者41例，介入栓塞術后觀察孕囊、胚胎是否自行脫落排出，未脫落排出則在超聲引導下進一步行清宮術。41例患者年齡21～45歲，平均30.5歲；停經時間為45～92 d，平均停經（56.5±3.9）d。有剖產史1次者24例，2次者17例；患者距離上次剖宮產時間平均為（52.0±5.2）個月。

1.2 診斷標準

（1）患者會出現停經后不明原因的陰道出血，腹部疼痛等CSP的臨床表現，并且患者有剖宮產史。（2）經超聲檢查妊娠囊回聲在子宮峽部的瘢痕處有顯示或者會檢測到子宮峽部有混合性包塊存在。檢查宮腔、宮頸及雙側附件區時無異常回聲。（3）血清人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）升高（>5000 μg/L）。

1.3 方法

1.3.1 介入治療方法及步驟 所有介入操作均在DSA設備（法國GE Innova IGS540）下進行。完善檢查排除介入禁忌后，局麻下改良Seldinger技術常規穿刺右側股動脈，導絲引導下5F“子宮動脈造影導管”分別超選擇插管至雙側子宮動脈作DSA造影（每側用對比劑3～5 ml，平均4 ml；流速1.5～2 ml/s），明確導管位于子宮動脈內（圖1、圖2），后經子宮動脈內勻速注入甲氨蝶呤（MTX）（每側0.5 mg/kg，加生理鹽水稀釋至50 ml；灌注速度4～8 ml/s，平均6 ml/s）；灌注后進行子宮動脈栓塞，根據造影情況，常規先用直徑350～560 μm或560～710 μm明膠海綿顆粒進行末梢栓塞，再用直徑1000～1400 μm明膠海綿顆粒進行子宮動脈遠端主干栓塞，每側明膠海綿顆粒用量100～200 mg，平均150 mg，栓塞到達子宮動脈分支及主干遠端時消失，對比劑發生滯留的部位在主干近端時停止栓塞（圖3、圖4）。

1.3.2 介入術后觀察及主要處理 介入術后觀察：觀察孕囊、胚胎組織是否自行脫落排出及陰道流血量，栓塞后1周每3 d復查β-HCG，觀察其下降情況及恢復正常時間。主要處理：介入術后第1、2、3天，每天經靜脈輸滴注亞葉酸鈣100 mg拮抗MTX，以減輕MTX毒副反應；介入栓塞術后1周若無孕囊、胚胎等壞死物經陰道排出，進行負壓吸引或者鉗夾方式，在超聲引導下清除瘢痕處孕囊、胚胎等壞死物。

1.4 觀察指標及療效判定標準

術后密切觀察患者陰道出血量、顏色、性質等，做好記錄。術后7 d，每周進行1次β-HCG檢查，一直到β-HCG恢復正常。囑患者治療30 d后進行超聲復查，觀察子宮情況。隨訪記錄患者月經復潮時間，詢問有無發生不良癥狀，如腹痛、發熱等。治療有效評價：術中未發生大出血（清宮術出血量>300 ml）、治療后1周內陰道出血量少（50～100 ml）、超聲復查宮腔正常，β-hCG正常、所有患者均無復發或者二次清宮。

1.5 統計學處理

采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

介入子宮動脈栓塞手術一次成功率100%；15例介入栓塞1周內孕囊、胚胎自行脫落排出，26例于介入術后第8天在超聲引導下進行清宮術，清宮操作順利，術中出血50～120 ml，平均出血70 ml，無大出血發生，無二次清宮病例；β-hCG恢復正常時間14～30 d，平均17.5 d。介入栓塞后有31例出現不同程度下腹痛及惡心等癥狀，其中2例疼痛劇烈，需注射哌替啶控制，余29例口服“塞來昔布”1～5 d緩解，無介入術后發熱病例。本組病例隨訪時間1～14個月，目前所有41例患者月經恢復。

3 討論

產婦選擇剖宮產時，會造成瘢痕處子宮內膜損傷，如果術后得不到良好的恢復會使瘢痕處產生裂隙，產婦二次妊娠時極容易在瘢痕處發生異位妊娠（CSP）。瘢痕處由于管腔狹窄不利于孕囊發育，一旦妊娠常會威脅到患者的生命健康。如果患者采用刮宮或者自身發生自然流產，絨毛會較難剝離，使刮宮效果不理想。CSP可分為內外生型CSP。在子宮峽部和宮腔內生長的稱為內生型CSP，發生大量出血風險較大，臨床治療常建議盡早終止妊娠。在子宮肌層生長甚至突破漿膜層的為外生型CSP，一旦發生此型，患者隨時發生子宮破裂或大出血，并且病情多變，治療棘手[2]。近幾年的臨床研究發現，只有殺死滋養細胞并清除胚胎組織才能有效治療CSP。臨床CSP治療方法不斷改進，血管介入治療后清宮是臨床推薦的主要治療手段[3]。由于子宮動脈血液循環支豐富（子宮動脈卵巢支-卵巢動脈-髂內動脈-腹主動脈），溶栓治療后子宮不會因缺血而發生壞死。臨床常用中期栓塞劑為明膠海綿顆粒、PVA顆粒等。但有文獻報道，用明膠海綿顆粒治療的效果更顯著，并且對卵巢功能的影響是最小的[4]。本組41例病例全部采用明膠海綿顆粒進行末梢及遠端主干栓塞治療，無1例出現明確卵巢功能損傷表現，亦無大出血或其他嚴重并發癥發生，清宮術時患者出血量少，術中出血50～120 ml，平均出血70 ml，清宮術后均不需再使用止血藥物。既往研究表明UACE被用于清宮術之前能夠有效的治療患者出血，并且降低了子宮切除率[3]。相關報道認為48 h內清宮更為合適，因為數分鐘后應用MTX會使滋養葉細胞內的葉酸在無活性的氧化狀態下積儲，并在1 d內抑制合成細胞的胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸，從而達到滋養細胞死亡的目的，MTX在1 d內的藥效會達到高峰，聯合應用明膠海綿顆粒可以在滋養細胞活躍狀態下進行殺胚治療并存進明膠海綿顆粒在體內被吸收致子宮動脈再通可能[5]。根據明膠海綿顆粒屬于中效栓塞劑，栓塞后動脈再通需要2～3周時間，且栓塞后組織缺血水腫最明顯時間為栓塞術后3～5 d，因此筆者認為清宮時間定在介入術后1周進行也是可行的、安全的；本組15例孕囊、胚胎于介入栓塞后1周內自行脫落排出，余未自行排出。26例于介入后第8天順利完成清宮，無1例大出血發生，也進一步佐證。相關研究表明，UACE治療后患者會在1～4周內回復正常，并且隨訪表明患者均有月經來潮[6]。但也有研究表明，UACE的使用存在一定的負面作用，如卵巢早衰、子宮內膜萎縮導致的閉經（1.23%）等并發癥[7]。有學者認為，閉經只是暫時性閉經，不能說明UACE的使用使卵巢功能衰退或降低，大多數年輕患者可通過機體的代償而恢復正常月經[8]。本次試驗結果在1年內的隨訪中，β-hCG均在孕囊、胚胎脫落排出或清宮術后7～30 d恢復正常，均已恢復月經，未出現卵巢功能衰退或繼發性閉經情況，與張國福、張宇慧等的報道相一致。

滋養細胞的增值分裂，破壞活的胚胎組織是MTX的主要作用，已被廣泛應用到了臨床治療當中，局部高濃度MTX持續存在有利于術后殘留絨毛清除與栓塞聯合應用效果顯著[9]。本組41例，在MTX的用量用法上進行規范：MTX總量按1 mg/kg灌注，介入術后第1、2、3天，每天靜滴亞葉酸鈣100 mg拮抗MTX，以降低MTX的毒副反應。31例（75.6%）出現不同程度下腹痛及惡心等癥狀，其中2例（4.87%）疼痛劇烈，需注射哌替啶控制，余29例口服“塞來昔布”1～5 d緩解，相關研究認為可能與MTX增加疼痛敏感性有關[5]。結合任何介入栓塞后的最主要表現即因缺血導致的疼痛癥狀，根據本組病例明膠海綿的用量及子宮動脈栓塞程度，筆者認為下腹痛主要與栓塞程度有關，MTX增加疼痛敏感性可能為次要因素，這一點有待大宗病例觀察總結。

綜上所述，甲氨蝶呤灌注聯合子宮動脈栓塞治療瘢痕妊娠方法安全、有效，手術創傷小，并發癥少而且輕，術后恢復快，能有效避免盲目刮宮引起的大出血，最大限度降低子宮切除率，保住子宮，保留了女性生育功能。可作為臨床婦產科治療子宮瘢痕妊娠或預防高危大出血的首選方法。

參考文獻

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（收稿日期：2016-10-16）