人表皮生長因子受體3在人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌組織中的表達

閆 東

(商丘市中心醫院病理科,河南 商丘 476000)

人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族在多種細胞信號轉導途徑的激活中具有重要參與，且在細胞生長及分化等過程中具有調控作用。丁麗等[1]指出，HER異常表達狀態和多種腫瘤疾病發生具有一定關系，尤其與乳腺癌發病及進展具有密切聯系，其過度表達狀態常提示預后不佳。HER-3為HER家族重要成員，其能提高細胞抗凋亡能力，還可與HER家族其他成員發生異二聚化，傳遞復雜胞內外信號[2]。HER-2也是HER家族成員，其能作為乳腺癌曲妥珠單抗治療標準已成臨床共識，但對HER-3在乳腺癌組織中的表達意義尚存在一定爭議。為此，本研究選取我院83例乳腺癌患者進行分析研究，旨在探討HER-3在HER-2陽性乳腺癌組織中的表達意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月至2014年1月我院收治的83例乳腺癌患者，均為女性，年齡31～71(50.26±13.63)歲；病程1.3～13.6(7.43±4.12)個月。本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準 1)納入標準：乳腺癌診斷標準[3]；經病理組織學等檢查確診；知情同意本研究，并自愿簽署知情同意書；2)排除標準：并發免疫系統及血液系統疾病者；并發其他惡性腫瘤疾病者；伴有全身性急慢性感染性疾病者。

1.3 方法 將石蠟包埋組織制備連續切片(厚度為4 μm)，以免疫組化Envision兩步法測定乳腺組織中HER-3表達情況，所有切片均由2名專業病理科醫生進行讀片診斷。隨機選取高倍視野5個，計數500個以上細胞，陽性細胞數百分比評估標準：5%～20%腫瘤細胞膜或細胞質為弱棕黃染色為1級；20%～50%腫瘤細胞膜或細胞質為弱至中棕黃染色為2級；50%～75%腫瘤細胞膜或細胞質為中至強棕黃染色為3級；75%以上腫瘤細胞膜或細胞質為中至強棕黃染色為4級；2級～4級計為HER-3呈陽性表達。

1.4 觀察指標 1)統計本組HER-3陽性表達情況及其與臨床病理因素相關性；2)統計比較HER-3陽性組與陰性組無復發生存時間。

2 結果

2.1 HER-3陽性表達情況及其與臨床病理因素相關性分析 HER-3陽性表達率為73.49%(61/83)，HER-3陽性表達情況與組織學分級、淋巴結是否轉移有關(P<0.05)。見表1。

表1 HER-3陽性表達情況及其與臨床病理因素的關系 n(%)

2.2 HER-3陽性組與陰性組無復發生存時間比較 HER-3陰性組無復發生存時間為(26.33±0.39)個月，多于陽性組的(23.20±0.71)個月，差異有統計學意義(t=19.588，P<0.001)。

3 討論

HER-2及HER-3均為HER家族成員，HER-3可和HER-2構成異二聚體，進而對其細胞膜內側中具備酪氨酸殘基的蛋白質片段產生激活作用，促使其出現磷酸化，以此活化下游信號通路，此信號通路和細胞增殖及侵襲、轉移關系極為密切[4]。任猛等[5]的研究表明，HER-2過表達乳腺癌患者病灶組織內HER-3通常也呈過表達狀態，兩者表達情況具有較高相關性，且HER-3過表達可通過協同方式強化HER-2轉化潛能。

HER-3基因處于12號染色體，屬相對分子質量約160 000的一種跨膜蛋白，受HER-3胞內區域激酶活性喪失影響，其需結合于其他HER成員而發揮信號轉導作用，這也使HER-3成為在二聚體反應中具有介導作用的重要受體。研究[6-7]證實，HER-2過表達的乳腺癌細胞株內，敲除HER-3基因可造成細胞增殖能力喪失，提示HER-2及HER-3間協同作用可在乳腺癌細胞增殖過程中產生關鍵作用。本研究結果顯示，HER-3陽性表達率為73.49%，且其表達情況與組織學分級及淋巴結是否轉移具有密切相關性，此類因素均決定了腫瘤侵襲性及轉移與復發潛能。通過隨訪得知，HER-3陰性組無復發生存時間優于陽性組，提示HER-3陽性表達可對HER-2陽性乳腺癌患者預后產生不利影響。此外，HER-2陽性乳腺癌患者可接受曲妥珠單抗治療為臨床共識，但部分患者較難取得滿意療效，易對曲妥珠單抗產生耐藥性。雖然HER-2和HER-3所產生的異二聚體為HER-2介導信號通路活化的關鍵，且是最強二聚體形式，但針對HER-2進行靶向治療可導致HER-3發生代償性表達增高，且HER-3可通過肝細胞生長因子受體等及其他多種酪氨酸受體激酶而活化，因此，曲妥珠單抗無法徹底阻斷下游PI3K-Akt通路活化，抑制乳腺癌細胞增殖。Qiu等[8]研究發現，HER-2陽性乳腺癌患者中的HER-3陽性者采用曲妥珠單抗治療后無復發生存時間明顯延長。因此，這可能說明通過檢測HER-3于HER-2乳腺癌病灶組織內表達狀態，可更準確評估疾病生物學特征，并為治療方案的調整提供指導依據，對改善臨床療效及預后意義重大。

綜上所述，HER-3與HER-2陽性乳腺癌患者預后關系密切，其高表達狀態可對預后效果產生不利影響，可通過針對HER-3進行靶向治療改善臨床療效。

[1] 丁麗,唐敏,胡雪晴,等.人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者臨床病理特征及Ki-67和p53的表達[J].中國腫瘤臨床與康復,2015,22(7):769-772.

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