內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在急性腎損傷中的研究進展

劉杰 朱凱 楊定平

·述評·

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在急性腎損傷中的研究進展

劉杰 朱凱 楊定平

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是一種造成多器官損傷的臨床危重癥，盡管AKI相關(guān)的基礎研究及臨床治療在不斷進步，但仍然無法解決AKI住院患者住院時間長、耗費醫(yī)療資源多、生存質(zhì)量和預后差、加重家庭和社會經(jīng)濟負擔等諸多問題[1-2]。目前研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞凋亡壞死、氧化應激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)的功能紊亂等在AKI發(fā)病機制中起重要作用。

ER作為參與真核細胞生命活動的多功能細胞器，是蛋白質(zhì)合成、修飾、轉(zhuǎn)運的主要場所，也是細胞Ca2+的儲存場所，與線粒體、高爾基體、核糖體等細胞器間存在廣泛而密切的聯(lián)系。細胞受到多種有害刺激(如缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)不足、感染、藥物、重金屬等)后，引起ER中未折疊及錯誤折疊蛋白異常蓄積，導致ER發(fā)生功能紊亂的一種病理生理反應，稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)[3]。ERS作為細胞內(nèi)多種信號通路的共同通路，還通過與炎癥反應、泛素-蛋白酶體、氧化應激等多條重要通路耦聯(lián)，對細胞代謝、細胞增殖/凋亡、蛋白質(zhì)合成與降解、氧化和抗氧化平衡等多種病理生理過程進行調(diào)節(jié)。在ERS的3條通路中，未折疊蛋白反應(unfolded protein reaction, UPR)是最主要的ERS保護途徑，目前對UPR的研究最為深入，機制也相對確切[4]。

一、ERS與UPR

在適度短暫的刺激下，UPR通過抑制蛋白合成、促進蛋白再折疊及誘導未折疊、錯誤折疊蛋白降解，從而恢復ER穩(wěn)態(tài)及正常生理功能。上述過程分子通路機制為：在ERS作用下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上因與Bip/GRP78(immunoglobulin heavy-chain binding protein/glucose-regulated protein78)結(jié)合……