慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血漿N端腦鈉肽前體、D二聚體及纖維蛋白原水平監(jiān)測的臨床意義

陳云霞，李敏，陳曉香，張永娟

(廊坊市人民醫(yī)院呼吸科，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血漿N端腦鈉肽前體、D二聚體及纖維蛋白原水平監(jiān)測的臨床意義

陳云霞，李敏，陳曉香，張永娟

(廊坊市人民醫(yī)院呼吸科，河北 廊坊 065000)

目的探討聯合檢測血清中N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、D-二聚體(D-dimer)及纖維蛋白原(Fib)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞(PE)患者的診斷價值。方法回顧性分析廊坊市人民醫(yī)院2011年2月至2015年6月收治的133例單純COPD患者（COPD組）和70例COPD合并PE患者（COPD+PE組）血清NT-proBNP、D-dimer及Fib水平，統(tǒng)計分析三項指標在兩組間的差異及其與氧分壓的相關性。結果與COPD組比較，COPD+PE組患者的NT-proBNP[(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.8)pg/mL]、D-dimer[(1 297.77±445.59)ng/mL vs (745.26±258.62)ng/mL]及Fib[(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L]水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平分別與患者的氧分壓呈負相關（r=-0.708、-0.697、-0.706，均P＜0.05）。結論COPD合并PE患者的血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平增高，且與患者缺氧嚴重程度相關，其可作為臨床篩查COPD合并PE的無創(chuàng)指標。

慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；N端腦鈉肽前體；D-二聚體；纖維蛋白原

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見疾病。臨床上經常遇有頑固性右心衰竭、肺動脈高壓、嚴重低氧血癥的患者，對其進行肺動脈血管成像(computed temography pulmonary angiography，CTPA)檢查后發(fā)現合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。COPD是PE的危險因素之一，COPD患者合并PE是非COPD患者的3～4倍[1]，且臨床癥狀與AECOPD相似，極易造成漏診而延誤治療，重者造成患者死亡。本文統(tǒng)計分析單純COPD和COPD合并PE患者的N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、D-二聚體(D-dimer)、纖維蛋白原(Fibrinogen，Fib)、氧分壓(oxygen pressure，PO2)水平，以及NT-proBNP、D-dimer、Fib分別與PO2的關系，從而探討聯合檢測血清中NT-proBNP、D-dimer及Fib在COPD合并PE診斷中的價值，為臨床更簡便、無創(chuàng)的診斷COPD合并PE提供可行的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年2月至2015年6月我院收治的203例COPD患者的臨床資料。COPD診斷符合2013年中華醫(yī)學會呼吸分會制定的《COPD診治指南》[2]；PE診斷符合2001年中華醫(yī)學會呼吸病分學會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)》[3]。203例患者中男性107例，女性96例，年齡38～94歲，平均(66±13)歲。經CTPA檢查單純COPD133例(COPD組)，男性70例，女性63例；年齡38～94歲，平均(66±13)歲。合并PE 70例(COPD+PE組)，男性37例，女性33例；年齡39～90歲，平均(67±12)歲。兩組患者的性別、平均年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。排除腫瘤、遺傳性疾病、近兩個月內外傷/手術、左心衰竭、行有創(chuàng)機械通氣以及資料不完整者。

1.2 儀器與試劑 NT-proBNP和D-dimer測定采用免疫熒光法，應用梅里埃mini-Vidas全自動酶標儀及其配套試劑盒；Fib測定采用磁珠凝固法，應用Stago-compact全自動凝血分析儀及其配套試劑盒；PO2采用同電極測定原理，應用GEM Premier3000血氣機及其配套試劑盒。

1.3 方法 患者入院第一時間采血送檢D-dimer、NT-proBNP、Fib及動脈血氣。NT-proBNP用STT50C促凝管采血，D-dimer及Fib用3.2%檸檬酸鈉抗凝，動脈血氣應用BD預設型動脈血氣針。住院期間行心臟超聲及CTPA檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行數據分析，計量資料經單樣本K-S檢驗符合正態(tài)分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關分析采用雙變量Pearson分析，計數資料構成比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較 COPD+PE組患者的血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平較單純COPD組顯著增高，PO2顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較(±s)

表1 兩組患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

組別COPD組COPD+PE組t值P值例數133 70 NT-proBNP(pg/mL) 1 842.75±813.83 2 800.00±1 424.55 8.317 0.004 D-dimer(ng/mL) 745.26±258.62 1 297.77±445.59 4.456 0.036 Fib(g/L) 4.01±0.92 6.83±1.27 4.729 0.031 PO2(mmHg) 73.69±11.06 59.06±8.13 5.127 0.025

2.2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關性 相關性分析顯示，患者血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平均與PO2水平呈負相關，見表2。

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關性(±s)

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平與PO2水平相關性(±s)

臨床指標 數值PO268.65±12.29(mmHg) r值P值NT-proBNP(pg/mL) D-dimer(ng/mL) Fib(g/L) 2 172.84±1 155.00 999.70±419.56 5.13±1.09 -0.708 -0.697 -0.706 0.013 0.024 0.016

3 討 論

COPD是臨床常見疾病，患者因長期缺氧和慢性炎癥導致肺血管內皮細胞損傷、肺血管彌漫性痙攣和肺動脈高壓，同時因繼發(fā)性紅細胞增多癥導致血液粘稠度增加，形成COPD高凝狀態(tài)。COPD的高凝狀態(tài)是PE的獨立危險因素。Rizkallah等[4]Meta分析發(fā)現，19.9%COPD患者的咳嗽、呼吸困難等表現可能由PE誘發(fā)；王同生等[5]發(fā)現33.2%無法解釋病因的AECOPD由PE誘發(fā)；而王辰等[6]報道AECOPD死亡患者尸檢89.8%病例有肺動脈原位血栓形成。本研究COPD合并PE的發(fā)病率為34.48%，但部分危重患者因嚴重血流動力學障礙及機械通氣等因素不能完成CPTA檢查未統(tǒng)計在內，故COPD合并PE的實際發(fā)病率可能更高。合并PE的COPD患者死亡率顯著高于單純COPD患者。Zvezdin等[7]對43例24 h內死亡的AECOPD急診患者尸檢結果發(fā)現，其中8例死于PE。CTPA是診斷PE的金標準，但因為需要搬動患者、應用碘造影劑、高費用等因素造成CTPA在臨床實際應用受限。因此篩查診斷COPD合并PE的血清學指標，對于及早診斷治療、改善預后、減少死亡率等有著重大意義。

BNP是一種具有強大利鈉、利尿、擴張血管等生物活性的肽類激素，當心室的壓力與容量負荷增高時，血清BNP水平可迅速增高。臨床多以檢測NT-ProBNP水平來反應血清BNP水平。Ozdemirel等[8]發(fā)現NT-proBNP與COPD患者右心功能不全程度正相關，且與COPD患者的活動受限程度相關。本研究結果顯示，COPD+PE組患者血漿NT-Pro BNP水平較單純COPD組明顯升高(P=0.004)，提示COPD合并PE患者較單純COPD患者右心負荷更重。這與COPD患者在長期缺氧和反復肺部感染導致肺血管重塑基礎上，PE致有效肺血管床進一步減少、V/Q嚴重失調后加重的低氧血癥使肺血管痙攣、右心后負荷進一步增加有關。另外低氧、代償性紅細胞增生等可刺激心肌細胞合成與分泌更多BNP[9]；肺微循環(huán)血管網的破壞使BNP降解減少[9]，導致血清NT-proBNP水平增高。本研究發(fā)現NT-ProBNP水平與氧分壓水平呈負相關(r=-0.708，P=0.013)，提示高NT-proBNP水平COPD患者病情更重。

D-dimer是交聯纖維蛋白降解產物，血栓形成繼發(fā)纖溶使其血清濃度升高。COPD患者因長期低氧、慢性炎癥、血管內皮損傷等致前血栓狀態(tài)[9]，且常伴有微血管原位血栓形成[6]，D-dimer水平高于正常人。但當明確合并血栓性疾病時，血清D-dimer水平進一步增高[5，10]。Evrim等[11]對148例COPD患者研究發(fā)現，沒有合并PE時，36%COPD患者D-dimer水平高于正常參考值500 μg/L，當合并PE時，其D-dimer的平均水平高達2 380 μg/L，通過ROC曲線得出的診斷界值為950 μg/L。本研究發(fā)現，COPD+PE組患者D-dimer水平明顯高于單純COPD組(P=0.031)。因此以普通人群的標準D-dimer＞500 μg/L為界值篩查COPD合并PE敏感性顯著降低，但當D-dimer水平顯著增高時，需高度警惕合并PE。所以D-dimer的陰性排除價值高于其陽性預測價值。建議對D-dimer顯著增高的COPD患者行CTPA檢查或無禁忌情況下抗凝治療以期改善預后、降低死亡率。本研究顯示D-dimer水平與氧分壓水平呈負相關(r=-0.697，P=0.024)，說明D-dimer在一定程度上反映COPD的嚴重程度。

Fib即凝血因子I，其主要生理作用是參與凝血過程。Fib同時也是一種急性期反應蛋白，可作為氣道炎癥的判斷指標。丹麥學者的研究發(fā)現，Fib水平與COPD患者的FEV1呈負相關，與AECOPD住院率呈正相關，不受吸煙、年齡、性別、職業(yè)和近期呼吸道感染等因素的影響[12]。國內的臨床研究結果也顯示COPD組患者Fib含量明顯高于正常對照組，并且AECOPD患者血漿Fib水平更高[13]。本研究結果顯示，COPD+PE組患者血漿Fib水平高于單純COPD組，且Fib水平與氧分壓水平呈負相關(r=-0.706，P=0.016)。分析原因，COPD合并PE較單純COPD患者缺氧更重，隨之而來的全身炎癥反應及酸中毒程度更重，大量炎癥介質釋放，Fib作為一種氣道炎癥的急性期反應蛋白血清水平顯著增高；同時COPD合并PE患者炎癥反應和酸中毒介導的血管內皮細胞損傷更重，內皮下纖維及膠原暴露，激活凝血因子Ⅷ，啟動內源性凝血系統(tǒng)，Fib作為重要的凝血因子其血清水平顯著增高。

綜上所述，當COPD合并PE時血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平較單純COPD增高，可作為臨床篩查COPD合并PE的無創(chuàng)指標，且與患者病情嚴重程度相關。今后我們將分析NT-proBNP、D-dimer、Fib在COPD合并PE患者的動態(tài)變化，以及上述指標與肺功能、活動耐量、死亡率的關系，明確上述指標與預后的相關性，以期更全面指導臨床。

[1]Chen WJ,Lin CC,Lin CY,et al.Pulmonary embolism in chronic obstructive diseas:a population-based cohort study[J].COPD,2014,11 (4):438-443.

[2]中華醫(yī)學會呼吸病學分會.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[3]中華醫(yī)學會呼吸病學分會.肺血栓栓塞的診斷與治療指南(案)[J].中華結核和呼吸雜志,2001,24(5):259-264.

[4]Rizkallah J,Man SF,Sin DD.Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD:a systematic review and meta analysis [J].Chest,2009,135(3):786-793.

[5]王同生,毛毅敏,孫瑜霞,等.慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺栓塞的臨床特征與高危因素研究[J].中國全科醫(yī)學,2012,15(7): 2163-2166.

[6]王辰,杜敏捷,曹大德,等.慢性肺原性心臟病急性發(fā)作期肺細小動脈血栓成的病理觀察[J].中華醫(yī)學雜志,1997,77(2):123-125.

[7]Zvezdin B,Milutinov S,Kojicic M,et al.A postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation[J].Chest,2009,136(5):376-380.

[8]Ozdemirel TS,Ula?li SS,Yetis B,et al.Effects of right ventricular dysfunction on exercise capacity and quality of life and associations with serum NT-proBNP levels in COPD:an observational study[J]. Anatol J Cardiol,2014,14(4):370-377.

[9]梁志俊,程兆忠,韓偉忠,等.大鼠發(fā)展至COPD過程中凝血纖溶指標變化[J].青島大學醫(yī)學院學報,2011,47(4):341-343.

[10]徐薛芬,徐愛暉.COPD合并肺栓塞的危險因素及臨床特征分析[J].臨床肺科雜志,2013,18(6):987-989.

[11]Evrim EA,Derya H,Beyza D,et al.Should the cut-off value of D-dimer be evevated to exclude pulmonary embolism in acute chronic obstructive pulmonary disease[J].Thoroc,2013,5(4):430-434.

[12]Dahl M,Tybioerg-Hansen A,Vestbo J,et al.Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(5):1008-1011.

[13]翁妙珊,杜璐玲,蔡意和,等.慢性阻塞性肺疾病患者C反應蛋白與纖維蛋白原含量的變化分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2012,11 (14):1093-1094.

Clinical value of measuring NT-proBNP,D-dimer and Fib plasma level in chronic obstructive pulmonary disease patients with pulmonary embolism.

CHEN Yun-xia,LI Min,CHEN Xiao-xiang,ZHANG Yong-juan. Department of Respiratory Medicine,the People's Hospital of Langfang City,Langfang 065000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo determine the value of measuring N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP),D-dimer and Fibrinogen(Fib)in the chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients with pulmonary embolism(PE).MethodsThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib in 133 COPD patients(COPD group)and 70 COPD patients with PE(COPD+PE group)in the People′s Hospital of Langfang City from February 2011 to June 2015 were detected.The differences in three indexes between the two groups were statistically analyzed,and the correlation with partial pressure of oxygen was analyzed.ResultsThe levels of NT-proBNP,D-dimer,and Fib were significantly increased compared with those in COPD group,(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.83)pg/mL,(1 297.77± 445.59)ng/mL vs(745.26±258.62)ng/mL,(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L,P＜0.05.The plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib were negatively correlated with PaO2(r=-0.708,-0.697,-0.706,all P＜0.05).ConclusionThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib are increased in COPD patients with PE and are related to the severity of hypoxia in patients,which could be used as a clinical noninvasive indicator for screening COPD with PE.

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD);Pulmonary embolism;N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP);D-dimer;Fibrinogen(Fib)

R563

A

1003—6350（2017）01—0023—03

2016-07-06)

河北省廊坊市科技支撐計劃（編號：2014-013009C）

陳云霞。E-mail：36504271@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.007