妊娠合并重型再生障礙性貧血成功分娩一例并文獻復習

蘇秀梅，羅新

(暨南大學第一臨床醫學院婦產科，廣東 廣州 510632)

妊娠合并重型再生障礙性貧血成功分娩一例并文獻復習

蘇秀梅1，羅新2

(暨南大學第一臨床醫學院婦產科，廣東 廣州 510632)

妊娠；再生障礙性貧血；血小板

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)簡稱再障，是一種可引起骨髓多能干細胞破壞的疾病，表現為全血細胞降低，骨髓造血細胞減少或缺乏，但無骨髓異常細胞浸潤或纖維化，其嚴重性取決于骨髓受抑制的程度。再障不是一種罕見病，再障發生在既往健康的女性的妊娠期卻較為罕見。對于妊娠合并再障的女性，血液科及婦產科面臨雙重挑戰，即面對進行性加重的病情，是否該終止妊娠？如果選擇繼續妊娠，如何在孕期正確管理？本文報道了一例妊娠合并重型再障患者成功分娩的孕期管理過程。

1 病例簡介

患者郭某，28歲，初產婦，孕32+6周，因“體檢發現血小板低2年余，三系進行性下降5個月余”于2015年12月25日入住我院。患者停經早期于我院產檢發現血小板偏低，2015年11月19日(孕27+5周)查血常規：白細胞(WBC)2.1×109/L，血紅蛋白(Hb)61 g/L，血小板(PLT)27×109/L，入住我院血液科，行骨髓穿刺，結果提示骨髓增生低下，給予同型濃縮紅細胞、血小板等對癥支持治療，三系未見明顯升高，患者因個人原因要求出院。2015年12月25日(孕32+6周)復查血常規：WBC 1.44×109/L，Hb 74.4 g/L，PLT 24.4×109/L，無黏膜出血及皮膚瘀點瘀斑，以“妊娠合并再生障礙性貧血”再次入住我院血液科，入院后定期復查血常規，同時行止血、輸注濃縮紅細胞、血小板及輔以免疫調節等對癥支持治療，血象進行性下降，伴黏膜出血及皮膚瘀斑。2016年1月9日(孕34+5周)血常規：Hb 77 g/L，PLT 9×109/L，WBC 1.28×109/L，1月9日～14日共使用丙種球蛋白25 g/d×5 d治療，三系仍未見明顯上升。孕34周至孕36周近兩周胎兒雙頂徑及腹圍等指標未見增長，PLT＜20×109/L，輸注血小板無效，加用丙種球蛋白沖擊治療無明顯改善，經多科室聯合會診，建議計劃終止妊娠。考慮患者為初產婦，陰道分娩產程不易控制，且其血小板極低，不排除不可控產時產后出血可能，經全院會診后，決定在全麻插管下行子宮下段剖宮產終止妊娠。術前1 d預防性應用抗生素抗感染治療、濃縮紅細胞2個單位提高血紅蛋白水平。完善術前準備，于2016年1月21日(孕36+3周)行子宮下段剖宮產術，術中娩出一活男嬰，體重2 550 g，Apgar評分9′-10′-10′。術時輸濃縮紅細胞2個單位及血小板4個單位，為預防術后創面因血小板減少而遲發滲血，予盆腔(右)及筋膜下(左)各留置引流管1條，接負壓引流瓶，各引出約20 mL血性液體，估計術中總失血量150 mL，術后患者轉至ICU病房觀察，并予二聯抗生素抗感染治療。后患者病情平穩，未見出血征象，轉至血液科病房行專科治療。患者妊娠期白細胞、血小板及血紅蛋白變化見圖1～圖3。

圖1 妊娠期白細胞變化圖

圖2 妊娠期血小板變化圖

圖3 妊娠期血紅蛋白變化圖

2 討 論

再障是一種由不同病因和機制引起的骨髓造血功能衰竭癥，在亞洲的發生率為(4～6)/100萬，高于西方國家的發生率(2/100萬)[1]。Paul Ehrlich于1888年首次描述妊娠合并再生障礙性貧血[2]，引起學界對該病的關注。

目前妊娠合并再障的診斷主要沿用2000年的再障治療國際共識會議上制定的標準[3]：妊娠期前或妊娠后新近發現的以全血細胞減少為主、一般抗貧血治療無效、符合下列3項中的2項即可診斷為妊娠合并再障：①中性粒細胞計數＜1.2×109/L，血小板計數＜70×109/L；②網織紅細胞計數＜60×109/L；③骨髓細胞數量減少，增生低下，除外其他引起全血細胞減少的疾病[3]，如骨髓異常增生綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)及陣發性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)。若妊娠期再障患者貧血進行性加重，伴嚴重感染和出血，血細胞檢查具備以下條件中的2項即可診斷為重型再障：①網織紅細胞絕對值＜15×109/L；②中性粒細胞＜0.5×109/L；③血小板＜20× 109/L。本例患者網織紅細胞絕對值＜15×109/L，血小板＜20×109/L，根據其骨髓象提示骨髓增生極度低下，MDS相關基因陰性，符合妊娠合并重型再生障礙性貧血診斷。

關于妊娠合并再障的治療，目前大多采用支持療法，如輸注濃縮紅細胞及血小板、抗感染及調節免疫力等治療。(1)改善貧血：改善貧血的最主要措施是成分輸血，輸血在糾正患者貧血的同時，還可降低胎兒生長受限的發生率。本例患者孕期定期輸注濃縮紅細胞，孕期血紅蛋白變化尚穩定，胎兒生長曲線基本平衡，雖后期出現胎兒宮內生長受限，但體重與同孕周相比，偏差不大。(2)控制出血：目前主要沿用輸注單采血小板控制出血。甘旭培等[4]認為血小板＜20×109/L時應預防性輸注血小板，使血小板＞50×109/L，防止產時和產后出血。關于輸注血小板方法，Slichter等[5]認為，一開始應以小劑量進行輸注，如果機體可耐受，則逐漸增加輸注量及輸注頻率。如患者對支持療法無反應，則啟動如ATG/CsA及甲潑尼龍等免疫療法，這些療法常用于對血小板有40%～70%反應性的非孕期再障患者[6]。本案例患者孕期血小板最低降至6×109/L，給予血小板支持治療后血小板得到小幅度提升，孕期未見明顯出血。手術當日血小板為49×109/L，術時輸注血小板4個單位，術中出血小。可見維持血小板在一定水平，在一定程度上減少了出血概率。(3)抗感染治療：如孕期感染控制不佳，極易發展為敗血癥，發生急性絨毛膜炎及胎死宮內可能性大。當WBC＜0.5×109/L時，應預防性應用抗生素及抗真菌藥物，出現危及生命的中性粒細胞減少癥可輸注粒細胞成分血[4]。本案例患者白細胞雖未降至0.5×109/L，但手術本身為應激源，手術打擊可影響機體免疫及骨髓功能，術后有再障病情加重甚至出現危象可能，術前術后需行抗感染治療。(4)調節免疫力：調節免疫力的常用的藥物包括抗胸腺細胞球蛋白、環孢素、環磷酰胺及丙種球蛋白等。抗胸腺細胞球蛋白主要通過補體依賴的細胞毒作用和誘導細胞凋亡，清除再障體內異常T細胞，逆轉再障的T細胞免疫介導機制，恢復和重建患者造血功能[7]。若單用效果不理想，可聯合環孢素治療，并可通過重復使用來增強療效[7]，但需注意過敏反應、出血、溶血、血清病、繼發感染等不良反應。丙種球蛋白對再障，特別是急性再障有較好的作用。有文獻報道，丙種球蛋白可清除侵人骨髓干細胞及微環境中造成干細胞生長抑制的有關病毒，并通過免疫介導機制殺傷某些抑制干細胞生長的淋巴細胞克隆，與干擾素等淋巴因子結合，去除對干細胞生長的抑制[8]，但療效低于抗胸腺細胞球蛋白及環孢素。因環磷酰胺有嚴重的細胞毒性，使用后病死率高，有嚴重致畸作用，妊娠期不宜使用[1]。本案例應用大劑量丙種球蛋白治療5 d，血紅蛋白及血小板未見升高，考慮為患者再障病情嚴重，骨髓造血功能差。在這里值得思考的是，如患者早中期進行丙種球蛋白調節免疫治療，或者聯合抗胸腺細胞球蛋白、環孢素治療，血小板變化是否會有所好轉？

胎齡和疾病的嚴重程度是決定妊娠合并再障患者管理決策的關鍵因素。妊娠合并再障的治療需個體化，根據已報道的病例分析，至今尚無再障可在妊娠期間治愈。多數文獻表明，再障的緩解與終止妊娠有關；如果患者處于妊娠早期，建議終止妊娠。對于妊娠后期出現再障或不愿意終止妊娠的患者，孕期適當的給予輸血、抗感染、調節免疫力等支持治療，母胎都可能出現良好的結局。

[1]Marsh JC,Ball SE,Darbyshire P,et al.Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia[J].Marsh JC,2009,47(1):43-70.

[2]Kuispel JW,Lynch VA,Viele BD.Aplastic anemia in pregnancy a case report,review of literature and a re-evaluation of management[J].Obstetrical&Gynecological Survey,1976,31(7):523-538.

[3]Kojima S,Nakao S,Tomonaga M,et al.Consensus conference on the treatment of aplastic anemia[J].Int J Hematol,2000,72(1):118-123.

[4]甘旭培,徐先明.妊娠合并再生障礙性貧血[J].中華產科急救電子雜志,2015,4(1):32-37.

[5]Slichter SJ,Kaufman RM,Assmann SF,et al.Dose of prophylactic platelet transfusions and prevention of hemorrhage[J].N Engl J Med,2010,326(7):600-613.

[6] Stibbe KJ,Wildschut HI,Lugtenburg PJ.Management of aplastic anemia in a woman during pregnancy:a case report[J].J Med Case Rep,2011,5(1):1-5.

[7]Young NS,Scheinberg P,Calado RT.Aplastic anemia[J].Curr Opin Hematol,2008,15(3):162-168.

[8]焦富勇,馮爽,徐曼.丙種球蛋白的臨床應用新進展[J].中國醫藥科學,2012,2(11):54-57.

R714.254

D

1003—6350（2017）01—0166—03

2016-07-17)

羅新。E-mail：tluox@126.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.058