長鏈非編碼RNA UCA1在腫瘤中的研究進展

王銳，王宇

(1.陜西中醫藥大學第二臨床醫學院臨床醫學系，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學醫學科研實驗中心，陜西 咸陽 712046)

長鏈非編碼RNA UCA1在腫瘤中的研究進展

王銳1，王宇2

(1.陜西中醫藥大學第二臨床醫學院臨床醫學系，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學醫學科研實驗中心，陜西 咸陽 712046)

尿路上皮癌胚抗原1(UCA1)屬于長鏈非編碼RNA，該基因在胚胎組織中普遍表達，在成人多數正常組織中(除心臟和脾臟外)都不表達。近年來的研究表明，UCA1在多種腫瘤(膀胱癌、胰腺癌、腎癌、宮頸癌、卵巢癌等)組織中普遍表達，而且在多種腫瘤的發生和侵襲轉移中發揮著重要作用。本文UCA1在幾種不同腫瘤組織中的表達及其作用機制的研究進展做一綜述。

長鏈非編碼RNA；尿路上皮癌胚抗原1（UCA1）；腫瘤

尿路上皮癌胚抗原1(urothelial carcinoma antigen 1，UCA1)最早由Wang等[1-2]研究報道，該基因位于人染色體19p13.12，有3個外顯子和2個內含子，屬于長鏈非編碼RNA。組織表達譜分析表明，UCA1基因在胚胎組織中普遍表達，而在成人的多數正常組織中(除心臟和脾臟外)都不表達。近年來，有關UCA1基因與腫瘤的研究報道不少，本文就UCA1基因在不同腫瘤組織中的表達及其作用機制進行綜述。

1 UCA1與膀胱癌

1.1 UCA1將有可能成為臨床診斷膀胱癌的特異性分子標志物 多項研究表明，UCA1在膀胱癌組織中的表達具有特異性。王寶森等[3]應用實時定量PCR檢測了39例膀胱癌組織和8例正常膀胱組織中UCA1的表達情況。檢測結果顯示，UCA1在39例膀胱癌組織中均有表達，陽性率為100%；而在8例正常膀胱組織中的表達陽性率為37.5%。張爭等[4]應用同樣的方法檢測了膀胱癌細胞系、非膀胱癌細胞系及配對組織中UCA1的表達水平。結果顯示，在非膀胱癌細胞系中UCA1呈現低表達或者不表達，而在膀胱癌細胞系中呈現高表達，經統計學分析兩者的表達水平差異有顯著統計學意義(P＜0.001)。此外，膀胱癌組織中UCA1的表達水平明顯高于癌旁正常膀胱組織；膀胱癌細胞系中UCA1的表達水平明顯高于非膀胱癌細胞系；低分化(高惡性程度)癌組織中UCA1的表達水平明顯高于高分化(低惡性程度)組織，經統計學分析差異均有顯著統計學意義(P＜0.001)。Zhang等[5]報道通過檢測臨床尿液標本中UCA1的含量用于診斷膀胱癌，其敏感性為80.9%，特異性為91.8%。隨后，研究者進一步用尿液沉渣進行逆轉錄PCR檢測其UCA1的表達水平。同時，聯合檢測了NMP22(Nuclear matrix protein 22)，并與細胞學檢查進行了比較。結果顯示，檢測UCA1診斷膀胱癌的特異度為92.4%，敏感度為84.4%，尤其在浸潤風險較高的淺表G2～G3期患者敏感度可達86.4%和92.3%。綜上所述，提示檢測UCA1可作為臨床診斷膀胱癌敏感、特異的分子腫瘤標志物。目前，很多研究者已經建立了檢測生物體液(如血液、尿液等)中UCA1表達水平的熒光定量PCR法。該方法具有很好的敏感性和特異性，實驗結果穩定并具有可重復性。據此有望開發出新的膀胱腫瘤標志物檢測試劑盒，為臨床快速診斷膀胱癌奠定了重要的理論基礎和可靠的實驗方法[6]。

1.2 UCA1在膀胱癌細胞中的作用機制 我們以往的研究表明，外源性表達UCA1基因能增強人膀胱移行細胞癌細胞株BLS-211的體外增殖能力、侵襲能力以及耐藥能力。同時，在裸鼠移植瘤實驗中可見UCA1具有顯著致癌性[2]。Wu等[7]研究表明，UCA1可以通過PI3K-AKT-mTOR信號通路調控膀胱癌細胞的增殖。他們證實轉錄因子Ets-2可影響UCA1的表達水平，并間接參與AKT-mTOR信號通路，實現對細胞凋亡的調控，進而促進膀胱腫瘤發展。Xue等[8]研究表明，轉錄因子C/EBP-α能夠調控UCA1基因的表達。當敲低轉錄因子C/EBP-α的表達時，UCA1基因的表達水平也下調，并能明顯抑制膀胱癌細胞的增殖活性，進而誘發其凋亡；相反，使轉錄因子C/EBP-α過表達時，UCA1基因的表達水平亦可上調。實驗結果表明，如果能有效干預UCA1啟動子或其確切的調控性轉錄因子的活性，將有可能抑制膀胱癌細胞的增殖。Li等[9]和Xue等[10]的研究表明，UCA1可增強膀胱癌細胞中的糖酵解，降低細胞耗氧量，使細胞代謝轉變從而促進了膀胱腫瘤的發生。其相關機制可能是UCA1通過激活STAT3和抑制miR-143(即mTOR-STAT3/ miR-143通路)，進而激活mTOR來調控己糖激酶2，使細胞的糖酵解過程增強。這些結果都表明，UCA1基因在膀胱癌發生發展中扮演著重要的角色，有望成為臨床治療膀胱癌的有效靶點。

2 UCA1與胰腺癌

趙義等[11-12]采用實時熒光定量PCR檢測了5株胰腺癌細胞中UCA1的表達水平。結果表明，UCA1在不同胰腺癌細胞中的表達水平存在差異。當使胰腺癌細胞PaTu8988(低表達UCA1細胞)過表達UCA1時能增加癌細胞中基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達水平。同時，侵襲實驗結果顯示癌細胞的侵襲力、遷移能力都有增強。相反，如果敲低胰腺癌細胞BxPC-3(高表達UCA1細胞)UCA1的表達水平，則可下調癌細胞中的MMP-2和MMP-9的表達水平。同時，侵襲實驗結果顯示癌細胞的侵襲和遷移能力減弱。實驗結果提示UCA1可能通過上調MMP-2和MMP-9的表達水平，進而增強胰腺癌細胞在體外的侵襲和遷移能力。許朝等[13]的研究表明，通過shRNA轉染靶向沉默UCA1基因表達能明顯抑制胰腺癌細胞的體外遷移和侵襲能力，并推測其機制可能與UCA1調控上皮-間質轉化有關。但是，就現有實驗研究結果尚不能說明UCA1在胰腺癌中表達的意義及其作用機制，有待進一步研究證實。

3 UCA1與卵巢癌、宮頸癌

王帆等[14]研究了UCA1對卵巢癌細胞SKOV3侵襲遷移能力的影響及其作用機制。實驗結果顯示，外源性表達UCA1能使SKOV3細胞的MMP2、MMP9蛋白表達水平增加，癌細胞的侵襲和遷移能力增強。提示UCA1可能在卵巢癌侵襲和進展中發揮作用。楊慧等[15]應用實時熒光定量PCR方法檢測了宮頸癌組織、宮頸上皮內瘤樣病變組織和正常組織中UCA1的表達水平。結果表明，UCA1在宮頸上皮內瘤樣病變組中的表達量高于宮頸癌組及正常組(P＜0.05)，提示UCA1可能促進宮頸上皮內瘤樣病變發生。王瑞國等[16]采用阿霉素和γ射線照射誘導Hela細胞DNA損傷后，應用實時定量 PCR檢測 HeLa細胞中UCA1、p21和p53 mRNA的表達水平，并通過細胞增殖實驗觀察細胞的增殖活力。實驗結果顯示，DNA損傷后Hela細胞中UCA1 mRNA的表達上調。當抑制p53的表達時，可減弱阿霉素對UCA1的上調作用。UCA1可促進HeLa細胞增殖。抑制UCA1的表達可致Hela細胞G2/M期阻滯。過表達UCA1可抑制阿霉素誘導Hela細胞凋亡。實驗結果提示，UCA1可以作為預測、調控宮頸癌對化療和放療敏感性及耐受性的新分子靶標。

4 UCA1與腎癌、胃癌

金露等[17]應用實時定量PCR方法檢測了46對腎癌標本、幾種腎癌細胞系及人胚腎細胞中UCA1的表達水平。結果表明，UCA1在腎癌組織和腎癌細胞系中表達均上調。提示UCA1有望作為臨床診斷腎癌的分子標志物。張哲等[18]通過實時熒光定量PCR檢測胃癌阿霉素耐藥株(SGC7901/ADR)、胃癌長春新堿耐藥株(GC7901/VCR)及胃癌親本細胞(SGC7901)中UCA1的表達差異。實驗檢測結果表明，兩株胃癌耐藥細胞株中UCA1的表達明顯高于胃癌親本細胞。而通過下調UCA1的表達可顯著逆轉胃癌耐藥細胞株對阿霉素和5-FU的耐藥性。提示UCA1的表達水平與胃癌細胞的耐藥性形成有關，可以作為耐藥性胃癌治療的潛在靶標分子。

5 展望

近年來，雖然很多學者的研究結果提示UCA1有可能成為臨床診斷多種腫瘤特異和敏感的分子標志物，或成為靶向治療腫瘤的分子靶點，但目前仍有許多待解決的問題。特別是需要進一步明確UCA1與腫瘤的因果關系及作用機制，如UCA1對腫瘤發生發展、侵襲轉移、復發和耐藥性等多個環節的影響及效應機制，都是未來亟需解決的問題。相信隨著人們對UCA1研究的深入，必將為多種腫瘤的臨床診斷、治療及監測開辟新的思路。

[1]Wang XS,Zhang Z,Wang HC,et al.Rapid identification of UCA1 as a very sensitive and specific unique marker for human bladder carcinoma[J].Clin Cancer Res,2006,12(16):4851-4858.

[2]Wang F,Li X,Xie X,et al.UCA1,a non-protein-coding RNA up-regulated in bladder carcinoma and embryo,influencing cell growth and promoting invasion[J].Febs Lett,2008,582(13):1919-1927.

[3]王寶森,邢金春,鄭嘉欣.UCA1在膀胱癌中的表達及臨床意義[J].中國現代醫生,2010,48(4):16-18.

[4]張爭,楊陽,宋毅,等.尿路上皮癌胚抗原1(UCA1)在人膀胱癌組織及膀胱癌細胞株中特異表達[J].中國生物化學與分子生物學報, 2012,28(1):66-70.

[5]張爭,郝瀚,張崔健,等.新基因UCA1用于膀胱癌診斷的臨床應用[J].中華醫學雜志,2012,92(6):384-387.

[6]李芳,李旭,王帆,等.熒光定量PCR檢測UCA1 mRNA方法學建立及臨床評估[J].分子診斷與治療雜志,2012,4(3):171-176.

[7]Wu W,Zhang S,Li X,et al.Ets-2 regulates cell apoptosis via the Akt pathway,through the regulation of urothelial cancer associated 1,a long non-coding RNA,in bladder cancer cells[J].PLoS One,2013,8 (9):e73920.

[8]Xue M,Li X,Wu W,et al.Upregulation of long non-coding RNA urothelial carcinoma associated 1 by CCAAT/enhancer binding protein α contributes to bladder cancer cell growth and reduced apoptosis[J].Oncol Rep,2014,31(5):1993-2000.

[9]Li Z,Li X,Wu S,et al.Long non-coding RNA UCA1 promotes glycolysis by upregulating hexokinase 2 through the mTOR-STAT3/microRNA143 pathway[J].Cancer Sci,2014,105(8):951-955.

[10]Xue M,Li X,Li Z,et al.Urothelial carcinoma associated 1 is a hypoxia-inducible factor-1α-targeted long noncoding RNA that enhances hypoxic bladder cancer cell proliferation,migration,and invasion [J].Tumour Biol,2014,35(7):6901-6912.

[11]趙義,張尤歷,王國英,等.長鏈非編碼核糖核酸UCA-1對胰腺癌細胞侵襲轉移能力的影響[J].江蘇醫藥,2015,41(17):1991-1994.

[12]趙義,張尤歷,張行行,等.長鏈非編碼RNA UCA1對胰腺癌PANC-1細胞系侵襲轉移的影響[J].江蘇大學學報(醫學版),2015, 25(4):304-307.

[13]許朝,諸琦,余躍,等.尿路上皮癌抗原1基因沉默可抑制人胰腺癌細胞的體外遷移和侵襲[J].腫瘤,2015,35(11):1192-1199.

[14]王帆,周戩平,謝小娟,等.LncRNA UCA1對卵巢癌細胞侵襲及遷移的影響及機制[J].現代腫瘤醫學,2015,23(1):1-4.

[15]楊慧,余敏敏,陸曉媛,等.長鏈非編碼RNA在宮頸癌及宮頸上皮內瘤樣病變中的表達[J].江蘇醫藥,2014,40(22):2685-2688.

[16]王瑞國,沈遠,李清,等.DNA損傷誘導的長鏈非編碼RNA-UCA1促進HeLa細胞增殖[J].中國生物化學與分子生物學報,2015,31 (5):505-513.

[17]金露,李一帆,陳獨群,等.UCA1在腎癌中的表達分析及臨床意義研究[J/CD].中華臨床醫師雜志(電子版),2015,9(7):1109-1113.

[18]張哲,郭昊,董加強,等.長鏈非編碼RNA UCA1在胃癌多藥耐藥中的作用研究[J].現代生物醫學進展,2015,15(15):2811-2814.

R730

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1003—6350（2017）01—0109—03

2016-04-07)

國家自然科學基金(編號：81402344)；陜西省自然科學基礎研究計劃項目(編號：2015JQ8308)；陜西省教育廳科學研究計劃（自然科學專項）項目(編號：16JK1221)；陜西中醫藥大學科研創新基金(編號：14XJZR26)；陜西省2014年大學生創新創業訓練計劃項目（編號：1566）

王宇。E-mail：wangyu541ban@sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.034