腎缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制及治療進(jìn)展

楊康，鄒媛綜述 喻俊峰審校

（1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 宜昌443003；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌443007）

腎缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制及治療進(jìn)展

楊康1，鄒媛2綜述 喻俊峰1審校

（1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 宜昌443003；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌443007）

腎缺血再灌注損傷是急性腎損傷重要發(fā)病之一，常導(dǎo)致住院患者較高的死亡率。當(dāng)前臨床常以腎臟替代療法延長腎病患者生存期，暫無其他有效藥物及相關(guān)治療策略。本文通過綜述腎缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制及現(xiàn)階段相關(guān)藥物研究，以期有助于臨床治療。

腎缺血再灌注；發(fā)病機(jī)制；治療；進(jìn)展

腎缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)是由于器官血液供給不足隨后恢復(fù)血液灌注時其功能無法恢復(fù)正常，甚至加重其功能障礙以及結(jié)構(gòu)損傷的一種病理狀態(tài)[1-2]。腎臟由于組織功能以及結(jié)構(gòu)的特殊性，是對IRI敏感的器官之一。在臨床診治中，腎IRI常發(fā)生于腎移植[3]、敗血癥[4]以及心臟手術(shù)[5]等過程中，是造成急性腎損傷的主要原因之一，致死率占住院患者的20%[6]。如何有效防止腎IRI，降低患者死亡率已成為當(dāng)前臨床急需解決的重要問題。本文就腎IRI的發(fā)生機(jī)制以及相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為臨床治療患者提供一定參考。

1 腎缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制

1.1 鈣超載 鈣超載是指由于各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象[7]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載原因有以下幾點：①腎IRI過程中，腎小管細(xì)胞氧化磷酸酶活力下降導(dǎo)致ATP生成減少，Na+-K+泵功能減退，使細(xì)胞膜電位下降從而發(fā)生細(xì)胞膜去極化，電壓依賴性鈣離子通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；②細(xì)胞缺血時，K+和蛋白激酶C促進(jìn)興奮性氨基酸釋放，導(dǎo)致受體依賴性Ca2+通道開放，大量Ca2+內(nèi)流；③腎小管細(xì)胞內(nèi)增加的Ca2+激活磷脂酶，促進(jìn)興奮性氨基酸代謝型受體激活配體操控性鈣離子通道，使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存的Ca2+釋放，進(jìn)一步加劇Ca2+超載。

1.2 炎性反應(yīng)IRI會產(chǎn)生與宿主針對于入侵微生物的免疫反應(yīng)相似的表型，整個過程包括模式識別受體識別、先天免疫、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞募集和活化以及補(bǔ)體系統(tǒng)激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[8-10]。在腎IRI過程中，腎小管上皮細(xì)胞膜補(bǔ)體抑制物表達(dá)降低，活化的補(bǔ)體形成攻膜復(fù)合體，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞；同時，大量補(bǔ)體片段能夠與腎小管上皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞表面的受體結(jié)合，產(chǎn)生組胺等血管活性介質(zhì)增加血管的通透性，造成腎組織損傷[11]。并且，TLR4信號通路被激活以及大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎微血管功能紊亂[12-13]。

1.3 活性氧損傷 活性氧參與細(xì)胞氧化應(yīng)激，過量后會導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷[14-15]。活性氧主要由以下幾種方式產(chǎn)生：①腎組織發(fā)生缺血時，線粒體轉(zhuǎn)換孔開放促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，細(xì)胞色素C氧化還原直接傳遞電子給氧，產(chǎn)生大量氧自由基[2]。②腎發(fā)生缺血再灌注時，氧化相關(guān)的抗氧化酶活性下降，使得自由基清除減少。同時，在自由基的作用下蛋白質(zhì)功能抑制，細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白與膜蛋白交聯(lián)形成二聚體聚合物導(dǎo)致腎小管損傷[16]。

1.4 細(xì)胞凋亡 缺血再灌注可以激活不同的細(xì)胞死亡程序，如壞死、細(xì)胞凋亡或自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡壞死是機(jī)體高度免疫刺激的結(jié)果[17]。腎缺血再灌注時，腎細(xì)胞凋亡主要為Caspase級聯(lián)信號誘導(dǎo)的一個獨立細(xì)胞死亡程序。腎IRI過程中，腎臟皮髓質(zhì)交界區(qū)腎小管細(xì)胞發(fā)生凋亡，12 h后凋亡區(qū)域逐漸減少，72 h后出現(xiàn)特征性凋亡小體，隨后被腎小管上皮細(xì)胞吞噬并裂解[16]。

2 腎IRI的保護(hù)

2.1 針對鈣超載的保護(hù)措施Ca2+通道拮抗劑(CCB)廣泛應(yīng)用于臨床心血管疾病的治療中，有文獻(xiàn)報道CCB可以減輕缺血再灌注中引起的鈣超載，從而對缺血再灌注起到保護(hù)作用[18]。近年來熱休克蛋白(Heatshockprotein，HSP)在IRI中的保護(hù)作用也越來越受到關(guān)注[19-20]。有研究表明缺血促進(jìn)HSP的表達(dá)增強(qiáng)，抑制核因子NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性減少腎小管細(xì)胞凋亡，并調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP的活性，減少鈣離子超載，維持腎小管細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定性,減輕因細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加引起的組織損傷[20]。此外，內(nèi)皮素也可使受損處細(xì)胞外鈣內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載損傷[21]。

2.2 針對炎性反應(yīng)的保護(hù)措施Jongbloed等[22]將腺病毒轉(zhuǎn)染吲哚胺2,3-雙加氧酶基因到大鼠IRI腎臟中，發(fā)現(xiàn)腎組織中巨噬細(xì)胞24 h后與對照組相比浸潤量明顯減少。Garcia-cenador等[23]發(fā)現(xiàn)心營養(yǎng)素能夠降低NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，抑制內(nèi)皮素的釋放，減輕小鼠腎IRI炎癥。克莫司、嗎替麥考酚酯、雷公藤甲素、青藤堿也可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抑制淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向炎癥部位聚集，抑制抗原提呈細(xì)胞功能，阻斷Toll樣受體信號途徑，減輕炎癥反應(yīng)[24-25]。丙酮酸乙酯是高遷移率族蛋白B1拮抗劑，能減少粘附分子以及IL-7、TNF-α產(chǎn)生，具有抗炎癥反應(yīng)的作用[26]。Jongbloed等[22]使腎IRI小鼠禁食24 h后發(fā)現(xiàn)小鼠缺血再灌注炎癥反應(yīng)減輕。

2.3 針對于活性氧損傷的保護(hù)措施 氫氣是一種高度擴(kuò)散的氣體，可以與羥基自由基結(jié)合生成水，從而作為一種抗氧化劑[27-28]。Chekeni等[28]在腎IRI大鼠模型中發(fā)現(xiàn)氫氣能夠抑制活性氧導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。依達(dá)拉奉是當(dāng)前臨床使用最多的一種自由基清除劑，其主要通過阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)鏈，減少氧自由基產(chǎn)生。有研究表明依達(dá)拉奉能明顯降低腎IRI后氧自由基的表達(dá)[29]。此外，Miyampto等[30]發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)介導(dǎo)的氧化損傷減輕小鼠腎IRI。SOD是機(jī)體中最重要的氧自由基清除劑，它對機(jī)體抗氧化平衡起著重要的作用[31]。有研究表明，直接給予外源性SOD是治療IRI的有效方式[32]。我國學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)刺五加注射液對大鼠缺血再灌注腎損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[33]。

2.4 針對細(xì)胞凋亡保護(hù)措施 腎發(fā)生IRI后凋亡細(xì)胞通過鈣連蛋白釋放ATP，作為一個“find-me”的信號吸引吞噬細(xì)胞，抑制腎IRI細(xì)胞的凋亡也作為IRI的治療策略[34]。有研究表明損傷的近端腎小管細(xì)胞產(chǎn)生Matricellullar血小板反應(yīng)蛋白1(THBS1)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且給予THBS1抑制劑可以保護(hù)小鼠免受腎IRI[28]。Tang等[35]發(fā)現(xiàn)血小板衍生因子增加可以導(dǎo)致GSK-3βSer9磷酸化水平增加，并且Ser9磷酸化可以抑制細(xì)胞凋亡。Hotchkis等[17]發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑環(huán)孢菌素能夠抑制腎小管細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔mPTP開放抑制劑，是抑制腎小管細(xì)胞程序性死亡的重要制劑。

3 總結(jié)

腎IRI機(jī)制及相關(guān)實驗性藥物干預(yù)小鼠模型已有了較大的進(jìn)展，目前正著重于于臨床治療患者實驗中。有些藥物雖然在臨床實驗中展現(xiàn)出較好的臨床療效，但仍需大樣本多中心臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實前期臨床實驗結(jié)果。此外，深入腎IRI分子機(jī)制研究，展開新的治療策略也是當(dāng)前基礎(chǔ)研究腎IRI治療策略的熱點。盡管未來的研究面臨挑戰(zhàn)，我們?nèi)匀幌ＭIIRI的新穎治療方法盡快整合到臨床實踐中，造福于患者。

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1003—6350（2017）02—0275—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.034

2016-05-17)

喻俊峰。E-mail：jfyu1956@163.com