Wnt/β-catenin信號通路與腎臟疾病

林輝，張祥貴

(遵義醫學院第五附屬(珠海)醫院腎內科，廣東 珠海519000)

Wnt/β-catenin信號通路與腎臟疾病

林輝，張祥貴

(遵義醫學院第五附屬(珠海)醫院腎內科，廣東 珠海519000)

wnt信號通路的異常調節已經在許多疾病中被研究，包括腎臟疾病。wnt信號通路傳導主要分為兩類：經典wnt信號通路、非經典wnt信號通路。其中對經典wnt信號通路，即wnt/β-catenin的研究最為深入。wnt/ β-catenin信號通路在腎臟的產生、損傷修復及其他腎臟疾病中有著重要的作用。但是wnt/β-catenin如何影響相關腎臟疾病的機制仍不是非常明確。本文簡單總結了近來wnt/β-catenin信號通路與腎臟疾病的相關進展。

wnt/β-catenin；信號通路；腎臟疾病；異常調節

早在1973年，Shanna在研究果蠅胚胎發育的時候發現了無翅基因(wingless)，而后1982年Nusse等[1]在小鼠乳腺癌的研究中發現int-1基因，當時認為int-1是一種原癌基因，因該基因和果蠅的無翅基因高度同源，于是將二者合稱為“wnt”。之后的研究證實wnt信號通路在進化過程中極為保守，其控制及調節包括細胞的免疫、應激、細胞的形態與功能、癌變與凋亡等過程。

1 wnt信號通路的概述

1.1 wnt信號通路相關蛋白wnt是一種分泌型糖蛋白，富含半胱氨酸殘基，在多種組織、細胞中均有表達，主要通過自分泌或旁分泌的方式激活下游相關受體發揮作用[2]。wnt蛋白的表達是wnt信號通路活化的起始信號，該通路的主要成分有：wnt蛋白家族、β-環連蛋白(β-catenin)、Frizzled/低密度脂蛋白受體相關蛋白(Frz/LRP)、糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、支架蛋白(axin/conductin)、結腸腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)和T細胞因子/淋巴增強因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)轉錄因子家族等[3]。

1.2 wnt/β-catenin信號通路的轉導 目前認為wnt信號通路傳導主要有3條途徑：β-catenin介導的經典途徑、JNK介導的Planer細胞極性(PCP)途徑以及Ca2+介導的wnt/Ca2+途徑[4-6]。在對人類及小鼠等動物研究中發現共有19種wnt蛋白，它們分別通過各自下游信號通路產生作用：參與wnt經典信號通路的wnt種類有wnt1、wnt3a、wnt8等，而參與非經典信號通路的wnt種類有wnt4、wnt5a、wnt11等[7]。

其中由β-catenin介導的wnt信號通路是目前為止研究的較為全面的分支。β-catenin是由CTNNB1基因編碼的一種蛋白質，主要作用為介導細胞間粘附及相關信號的轉導。β-catenin被認為是wnt/β-catenin經典信號通路中有轉錄調控活性的關鍵成員。沒有wnt信號傳入時，在支架蛋白(Axin)的作用下，細胞質內的結腸癌抑制因子(APC)、糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、CK1(酪蛋白激酶)與β-catenin形成復合物后被磷酸化，再被相關蛋白酶體降解。而wnt信號通路激活時，wnt則與Frz、LRP受體結合之后作用于胞質內的蓬亂蛋白(Dishevelled，Dsh或DV1)，DV1在Axin的協同作用下，抑制了β-catenin的降解，導致其在細胞質中濃度不斷升高，隨后β-catenin進入細胞核，并與TCF/LEF相互作用，激活下游相關基因的表達，如c2myc、cyclin D1等[8-10]。

2 wnt/β-catenin信號通路與腎臟疾病

2.1 腎臟發育 哺乳動物的腎臟的最早由中胚層形成生腎索后，再形成前腎、中腎、后腎，其中后腎為永久性腎臟。在后腎發育的早期，β-catenin主要在輸尿管及輸尿管芽活化表達，因此認為輸尿管的產生、成熟離不開β-catenin，一旦β-catenin表達異常，就會出現輸尿管發育的異常。已有研究證實，β-catenin在輸尿管芽的過度表達抑制了集合管上皮細胞的分化，而β-catenin在輸尿管芽缺失的同時又導致輸尿管芽的形態發生缺陷，因此β-catenin基因的正確活化、表達對輸尿管芽最終正常發育有著重要作用[11]。另有實驗證實，wnt1、wnt4和wnt9b所參與的經典wnt/β-catenin信號通路在腎小管發生的初始階段不可或缺[12-13]，其導致輸尿管芽和腎小囊的形成，并且其還調控細胞分裂，最終控制髓質集合管網的形成[14]。

2.2 多囊腎 常染色體顯性多囊腎(ADPKD)是常見的遺傳性腎臟病之一，發病率約為1/1 000。ADPKD的發生是由于腎小管上皮細胞極性的缺失，導致細胞間信號傳遞的減少，使腎小管發生膨脹，最終形成多囊腎。在腎發育早期，wnt經典通路的活化表達是對正常腎發育必不可少，而在腎發育后期，該信號通路的持續表達促進了囊的形成。已有大量研究證實由于PKD1基因突變，β-catenin與多囊蛋白復合體解離[15]，多囊蛋白復合體功能破壞，β-catenin在胞漿中異常積聚增多，最終與TCF/LEF結合，從而激活該下游的靶基因如cyclin D1、VEGF、MMP-7等，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡[16]，導致ADPKD的發生。

2.3 腎間質纖維化 腎間質纖維化是由各種原因所導致的CKD的共同病理變化，目前尚無特異抗腎間質纖維化的治療方法。細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的合成增多和降解減少被認為是腎間質纖維化基本病理特征之一。當足細胞受到持續有害刺激的時候，其向腎小管上皮細胞-間充質轉分化(epithelial mesenchymal transition，EMT)持續增加，導致正常腎小管上皮功能逐漸喪失，同時轉變為具備遷移及侵襲能力的成纖維細胞，在轉化過程中E-cadherin(e-鈣粘素)產生損失或表達下調，而E-cadherin是一種鈣依賴性細胞粘附分子，它通過與β-catenin形成復合物調節細胞間的粘附，以維持組織結構的完整，它的損失或下調導致細胞間的粘附失去穩定性，最終導致腎小管基底膜(TBM)的損傷。有研究證實腎間質纖維化的腎臟中有30%～50%的成纖維細胞來源于腎小管上皮細胞EMT[17]，因此可以認為EMT在腎間質纖維化過程中有著重要作用。正常機體腎臟中wnt信號通路是不活躍的，未活化的β-catenin在細胞膜處與E-cadherin形成復合體，共同維持著細胞的粘附功能[18]。當wnt信號通路激活后，活化的β-catenin迅速增多，并由胞膜轉向細胞核內，從而激活了其下游基因如基質金屬蛋白酶7(MMP7)的表達，而MMP7具有降解ECM的能力。MMP7具有強大的降解能力，其能夠降解ECM。在腎纖維化早期MMP7表達即開始增加，因腎纖維化發生時ECM合成增多，MMP7的表達增多是機體為消除過多的ECM采取的一種防御機制。隨著腎間質纖維化的加重，MMP7進行性增加，這是機體意圖降解越來越多纖維化細胞，而MMP7對已纖維化的ECM降解效果不佳，越來越多的MMP7反而加重腎小管上皮細胞的損傷，破壞了腎小管基底膜，最終加劇腎間質纖維化[19-20]。在目前已發現的多種與EMT發生發展有關的細胞因子中，轉化生長因子β1(TGF-β1)的作用不容忽視[21]。鄭穎等[22]在研究TGF-β1與GSK-3β在人腎小管上皮細胞的表達時發現TGF-β1可激活wnt蛋白的表達，而后GSK-3β發生磷酸化失活，使β-catenin變得穩定，不易降解，β-catenin在細胞漿不斷聚集，隨后進入細胞核內和TCF/LEF結合，激活相關下游基因產生，最終促進EMT的發生[23]。有學者發現，腎移植術后患者體內EMT的標志性蛋白之一波形蛋白(vimentin)在移植腎中表達升高，同時β-catenin向胞質轉移增多，表明wnt經典通路的激活，下游相關基因表達增多，促進了EMT的發生[24]。

2.4 糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴重的微血管并發癥，導致大量的蛋白尿和腎功能的進行性衰竭，最終進入終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。DN的發病機制并未完全明確，主要有代謝紊亂、腎小球血流動力學異常、遺傳性等綜合因素。其中腎小球系膜細胞(mesangial cells，MCs)增殖在DN的發展中處于重要地位，MCs的持續增殖導致K-W結節形成，進一步發展導致彌漫性腎小球硬化[25]，最終進展至ESRD。有人在對高糖環境的腎小球系膜細胞進行研究時發現，大黃酸能夠抑制腎小球系膜細胞的增殖，與此同時wnt、β-catenin的mRNA及其蛋白表達減少，提示抑制經典wnt信號通路的活化能減輕系膜細胞的增殖，延緩腎小球硬化的進程[26]。在糖尿病腎病患者腎臟的足細胞中可見wnt-1和β-catenin的高表達，異常增高的wnt-1和β-catenin可抑制nephrin的表達，促使足細胞發生損傷，而足細胞是腎小球濾過屏障的組成部分之一，腎小球濾過屏障的不完整使大量蛋白尿從尿液中漏出，導致低蛋白血癥和水腫[27-28]。α-SMA是一個常用的EMT標記物，在正常成年人主要表達于平滑肌細胞及肌成纖維細胞，在高糖環境下α-SMA表達增加，而nephrin表達降低，該結果表明足細胞發生表型轉化。DKK1是Wnt/β-catenin信號通路的特異性抑制劑，其對正常血糖水平情況下的足細胞表型無明顯影響，在高糖情況下能誘導nephrin的表達，降低α-SMA水平[29]，而Liu等[30]發現，硫化氫可能通過阻斷wnt/β-catenin信號通路，上調nephrin的表達，減輕高糖誘導的腎小球足細胞損傷。上述發現提示阻斷wnt/β-catenin信號通路有可能成為DN的治療方法。

2.5 狼瘡性腎炎 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，在女性中發病率較高，臨床表現為多器官受累，其癥狀可反復發作，其中腎臟的受累率高達90%以上，常出現蛋白尿、血尿、不同程度的腎功能下降等。目前狼瘡性腎炎發病機制尚無一致肯定的結論，相關病理學研究表明腎基底膜的增厚及腎小球系膜細胞基質增生是狼瘡性腎炎的病理特點之一。升高的wnt通路信號可以誘導基質金屬蛋白酶7(MMP7)的表達，而后者已被證實在細胞外基質重建中有重要作用[31-32]。Tveita等[33]在狼瘡性腎炎模型成功建立后發現腎組織中wnt信號通路被激活的同時，β-catenin出現高表達，同時其下游信號LEF1因子的mRNA表達水平與蛋白尿前期相比明顯升高，該結論提示wnt通路的活化可能參與了LN腎臟形態學的改變。有學者在不同類型的狼瘡性腎炎模型中檢測了β-catenin的mRNA及蛋白的表達，發現不同類型狼瘡性腎炎β-catenin的mRNA及蛋白的表達有所不同，但均較正常腎臟組織升高：Ⅲ型狼瘡腎炎β-catenin蛋白表達較Ⅳ型、Ⅴ型高，而Ⅴ型又比Ⅳ型狼瘡性腎炎的β-catenin表達明顯升高[34]。另有學者發現，狼瘡性腎炎患者體內Axin2的表達水平明顯升高，而Axin2是TCF/LEF的應答基因，它的激活可活化β-catenin蛋白的表達[35]。通過上述發現，我們可以推測wnt/β-catenin的激活可能參與了狼瘡性腎炎的發生。

2.6 IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)IgAN是我國最常見的原發性腎小球疾病，其病理機制尚未完全明了，近年的研究發現其機制可能涉及遺傳、免疫、環境等多個方面。腎小管間質損傷、新月體的形成、蛋白尿等被證實是影響IgAN預后的獨立危險因素。王珍等[36]研究了IgAN患者腎活檢組織中β-catenin及相關下游基因如α-SMA、MMP-7，發現β-catenin及下游相關基因在IgAN患者中表達明顯升高，其中伴有腎小管間質病變的腎組織β-catenin表達水平高于無腎小管間質病變的腎組織，當腎小管間質病變程度明顯加重后，β-catenin表達逐漸下降，而MMP-7、α-SMA的表達水平呈現出與腎小管間質病變嚴重程度一致，該結果提示經典wnt信號通路及下游相關基因的活化表達在IgAN的腎小管間質損傷過程中發揮重要作用。曹亞景等[37]在對IgAN患者的尿液進行分析時發現，IgAN患者尿中β-catenin水平較正常明顯升高，且細胞新月體指數≥25%的β-catenin水平較纖維新月體組升高，該結論提示活動性新月體病變與尿液中β-catenin的水平密切相關，而肉眼血尿組與鏡下血尿組相比，肉眼血尿組β-catenin水平顯著升高，提示尿β-catenin水平與肉眼血尿的發生存在密切聯系。

2.7 腎臟腫瘤 β-catenin是促增殖和抗凋亡的一種致癌蛋白，正常情況其定位于胞膜內側，其作用在正常組織中呈被抑制狀態[38]。當β-catenin發生功能障礙后或經典wnt通路的異常激活后，β-catenin由胞膜內側進入細胞漿內，由E-cadherin介導的細胞間的粘附失去穩定性，細胞間粘附功能下降或喪失，參與了腫瘤細胞發生，并使其浸潤、轉移的危險性大大增加[39-44]。練鑫等[45]在研究腎透明細胞癌過程中發現，高級別腎癌組織中Jade-1蛋白表達量顯著低于低級別腎癌組織，而Jade-1具有抗增殖和促凋亡作用，被認為是wnt/β-catenin信號通路的抑制劑，同時還發現高級別腎癌組織中的β-catenin蛋白表達顯著高于低級別腎癌組織，該結果表明侵襲度越大的腫瘤，其體內wnt/β-catenin信號通路越活躍，再次驗證了β-catenin的過度表達使腫瘤轉移可能性加大。正常情況下腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)能夠降解wnt經典通路中的β-catenin，進而抑制該信號通路對相關下游基因的活化[46]。而當APC突變時，其失去降解β-catenin的能力，導致β-catenin在胞漿中大量聚集，隨后移位細胞核，激活了Wnt/β-catenin信號通路，抑制了腎上皮細胞的凋亡，最終導致腎癌的發生[47-48]。wnt信號通路參與了部分腎癌的發病，但因β-catenin的基因突變導致惡變的情況較少，目前僅發現Wilms'瘤出現β-catenin基因突變，即WT1突變，其基因突變的部位多位于能夠被降解復合體識別的磷酸化位點附近[49]。

2.8 急性腎損傷(acute renal failure，ARF)ARF是一種常見的臨床綜合征，腎毒性藥物、急性尿路梗阻、腎臟缺血、腎臟移植等是其發生的主要原因，其能導致腎功能下降及增加死亡的風險。wnt/β-catenin在正常成熟腎臟內有表達，一般情況下wnt信號是靜默的，RIRI后wnt/β-catenin信號通路表達增強，促進了腎損傷的修復[14]。有研究顯示缺血再灌注后wnt家族蛋白上調，wnt信號通過其下游信號β-catenin級聯放大激活，減少線粒體細胞色素C的釋放和抑制caspase-3的活性，從而使wnt信號途徑在缺血性損傷的保護中起關鍵作用[50]。β-catenin被認為是一種腎臟保護性蛋白因子，有實驗證實，野生型β-catenin基因缺失的急性腎損傷轉基因小鼠模型其急性腎損傷程度加重[51]。在人和動物模型的腎臟缺血性損傷中，發現大量的腎小管上皮細胞凋亡及壞死[52]，而減少腎小管上皮細胞的凋亡能夠減輕缺血腎臟組織的損傷[53]。另外有動物研究證實，急性腎損傷時wnt/β-catenin信號通路激活，可能參與了腎小管上皮細胞修復機制[54]。同時有體外研究證實，通過wnt-1轉染并激活β-catenin表達可在實驗性缺血性腎損傷中保護減少腎小管上皮細胞凋亡的發生[50]。可見，誘導內源性保護因子β-catenin在腎組織表達可能是防止RIRI進一步加重的較好方法。另外，大量研究證實，wnt/β-catenin信號通路的具有促進缺血再灌注損傷腎臟腎小管自身修復作用，尤其以wnt-4蛋白在腎小管上皮細胞基質中表達最為強烈[50]。

3 展望

綜上所述，wnt/β-catenin信號通路在進化過程中高度保守，其參與了腎組織的產生及發育,該途徑異常與各種慢性腎臟病、免疫性腎病、腎腫瘤、急性腎缺血等疾病有關。雖然wnt/β-catenin信號通路的信號傳導與腎臟疾病的研究較為熱門，但因相關腎臟疾病發生的病理機制復雜，故其研究仍有很大的空間，例如該信號通路傳導涉及眾多相關受體及蛋白，如Frz受體、LRP受體、DV1、GSK-3β等，可嘗試使用上述受體或蛋白的抑制或激動劑，在體外、體內觀察其對相關下游基因的影響，得到充分的細胞或動物實驗基礎數據，從而為研發新藥提供線索，為相關腎臟疾病的靶向治療提供理論依據。另外，人體是一個復雜的生物機體，細胞、器官的產生、發育，疾病的發生、發展受到各種信號通路的影響，深入研究wnt/β-catenin信號通路的信號傳導將會從一個側面幫助我們理解相關腎臟疾病的病理機制，為更全面認識腎臟疾病提供有價值的信息。

[1]Nusse R,Varmus HE.Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome[J].Cell,1982,31(1):99-109.

[2]Nusse R,Brown A,Papkoff J,et al.A new nomenclature for int-1 and related genes:the Wnt gene family[J].Cell,1991,64(2):231.

[3]Ueno K,Hirata H,Hinoda Y,et al.Frizzled homolog proteins,microRNAs and Wnt signaling in cancer[J].Int J Cancer,2013,132(8): 1731-1740.

[4]Moon RT.A second canon.Functions and mechanisms of beta-catenin-independent Wnt signaling[J].Dev Cell,2003,5(3): 367-377.

[5]Katoh M.WNT/PCP signaling pathway and human cancer(review) [J].Oncol Rep,2005,14(6):1583-1588.

[6]Kohn AD,Moon RT.Wnt and calcium signaling:beta-catenin-independent pathways[J].Cell Calcium,2005,38(3-4):439-446.

[7]Gordon MD,Nusse R.Wnt signaling:multiple pathways,multiple receptors,and multiple transcription factors[J].J Biol Chem,2006,281 (32):22429-22433.

[8]Krieghoff E,Behrens J,Mayr B.Nucleo-cytoplasmic distribution of beta-catenin is regulated by retention[J].J Cell Sci,2006,119(7): 1453-1463.

[9]Fu X,Shi L,Zhang W,et al.Expression of Indian hedgehog is negatively correlated with APC gene mutation in colorectal tumors[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(8):2150-2155.

[10]Kim DY,Park EY,Chang ES,et al.A novel miR-34a target,protein kinase D1,stimulates cancer stemness and drug resistance through GSK3/β-catenin signaling in breast cancer[J].Oncotarget,2016,7 (12):14791-14802.

[11]Boivin FJ,Sarin S,Lim J,et al.Stromally expressed β-catenin modulates Wnt9b signaling in the ureteric epithelium[J].PLoS One,2015, 10(3):e0120347.

[12]Ring L,Neth P,Weber C,et al.β-Catenin-dependent pathway activation by both promiscuous“canonical”WNT3a-,and specific“noncanonical”WNT4--and WNT5a-FZD receptor combinations with strong differences in LRP5 and LRP6 dependency[J].Cell Signal, 2014,26(2):260-267.

[13]Karner CM,Das A,Ma Z,et al.Canonical Wnt9b signaling balances progenitor cell expansion and differentiation during kidney development[J].Development,2011,138(7):1247-1257.

[14]裴華穎.wnt/β-catenin信號通路在急性腎損傷修復過程中作用機制的研究[D].石家莊:河北醫科大學,2011.

[15]Trudel M,Yao Q,Qian F.The role of g-protein-coupled receptor proteolysis site cleavage of polycystin-1 in renal physiology and polycystic kidney disease[J].Cells,2016,doi:10.3390/cells5010003.

[16]Liu M,Shi S,Senthilnathan S,et al.Genetic variation of DKK3 may modify renal disease severity in ADPKD[J].J Am Soc Nephrol, 2010,21(9):1510-1520.

[17]Bienz M.beta-Catenin:a pivot between cell adhesion and wnt signalling[J].Curr Biol,2005,15(2):R64-67.

[18]Gallegos LL,Ng MR,Sowa ME,et al.A protein interaction map for cell-cell adhesion regulators identifies DUSP23 as a novel phosphatase for β-catenin[J].Sci Rep-UK,2016,6:27114.

[19]Wang L,Chi YF,Yuan ZT,et al.Astragaloside IV inhibits the up-regulation of wnt/β-catenin signaling in rats with unilateral ureteral obstruction[J].Cell Physiol Biochem,2014,33(5):1316-1328.

[20]崔建軍,趙麗君,李秀花.福辛普利聯合纈沙坦對梗阻性腎病模型幼鼠MMP-7表達的影響[J].臨床醫藥實踐,2012,21(9):680-683.

[21]Li Z,Liu X,Wang B,et al.Pirfenidone suppresses MAPK signaling pathway to reverse epithelial-mesenchymal transition and renal fibrosis[J].Nephrology,2016,doi:10.1111/nep.12831.

[22]鄭穎,張璟,卓文磊,等.TGFβ-1對人腎小管上皮細胞表達糖原合成酶激酶-3β的影響[J].重慶醫學,2007,36(5):414-416.

[23]Yu BYS,Qu X,Caruana G,et al.The origin of renal fibroblasts/myofibroblasts and the signals that trigger fibrosis[J].Differentiation, 2016,92(3):102-107.

[24]Song L,Shi S,Jiang W,et al.Protective role of propofol on the kidney during early unilateral ureteral obstruction through inhibition of epithelial-mesenchymal transition[J].Am J Transl Res,2016,8(2): 460-472.

[25]Slyne J,Slattery C,McMorrow T,et al.New developments concerning the proximal tubule in diabetic nephropathy:in vitro models and mechanisms[J].Nephrol Dial Transpl,2015,30(suppl 4):iv60-iv67.

[26]呂韶燕.大黃酸對高糖引起的腎小球系膜細胞wnt/β-catenin信號通路影響的干預研究[D].甘肅:蘭州大學,2012.

[27]Wang D,Dai C,Li Y,et al.Canonical wnt/β-catenin signaling mediates transforming growth factor-β1-driven podocyte injury and proteinuria[J].Kidney Int,2011,80(11):1159-1169.

[28]Duan S,Wu Y,Zhao C,et al.The wnt/β-catenin signaling pathway participates in rhein ameliorating kidney injury in DN mice[J].Mol Cell Biochem,2016,411(1-2):73-82.

[29]劉淑歌,賴德源.wnt/β-catenin信號通路在高糖誘導足細胞轉分化中的作用機制研究[J].中國全科醫學,2013,16(18):2109-2113.

[30]Liu Y,Zhao H,Qiang Y,et al.Effects of hydrogen sulfide on high glucose-induced glomerular podocyte injury in mice[J].Int J Clin Exp Patho,2015,8(6):6814-6820.

[31]Kim HJ,Kang GJ,Kim EJ,et al.Novel effects of sphingosylphosphorylcholine on invasion of breast cancer:Involvement of matrix metalloproteinase-3secretionleadingtoWNTactivation[J]. BBA-Mol Basis Dis,2016,1862(9):1533-1543.

[32]Liu HL,Liu D,Ding GR,et al.Hypoxia-inducible factor-1α and wnt/ β-catenin signaling pathways promote the invasion of hypoxic gastric cancer cells[J].Mol Med Rep,2015,12(3):3365-3373.

[33]Tveita AA,Rekvig OP.Alterations in wnt pathway activity in mouse serum and kidneys during lupus development[J].Arthritis Rheumatol,2011,63(2):513-522.

[34]王曉棟.wnt信號通路在狼瘡性腎炎中的異常表達[D].上海:上海交通大學,2012.

[35]Wang XD,Huang XF,Yan Q R,et al.Aberrant activation of the wnt/ β-catenin signaling pathway in lupus nephritis[J].PLoS One,2014,9 (1):e84852.

[36]王珍,冼麗英,葉偉標,等.wnt/β-catenin在IgA腎病中的表達及意義[J].中國中西醫結合腎病雜志,2015,16(6):506-509.

[37]曹亞景.IgA腎病患者尿MCP-1、β-catenin的檢測及意義[D].石家莊:河北醫科大學,2010.

[38]Borgal L,Habbig S,Hatzold J,et al.The ciliary protein nephrocystin-4 translocates the canonical Wnt regulator Jade-1 to the nucleus to negatively regulate β-catenin signaling[J].Biol Chem,2012,287 (30):25370-25380.

[39]Zhao Z,Han C,Liu J,et al.GPC5,a tumor suppressor,is regulated by miR-620 in lung adenocarcinoma[J].Mol Med Rep,2014,9(6): 2540-2546.

[40]Tong Y,Liu Y,Zheng H,et al.Artemisinin and its derivatives can significantly inhibit lung tumorigenesis and tumor metastasis through Wnt/β-catenin signaling[J].Oncotarget,2016,7(21):31413-31428.

[41]田慧芹,張倩云,韓秀珍.基于wnt/β-catenin信號通路的結直腸癌研究進展[J].生命的化學,2016(1):71-80.

[42]汪威,林春水,張雅靜,等.丙泊酚對腫瘤細胞肺轉移及E鈣粘蛋白、β-連環蛋白表達的影響[J].南方醫科大學學報,2015(6):852-856.

[43]Su YJ,Chang YW,Lin WH,et al.An aberrant nuclear localization of E-cadherin is a potent inhibitor of wnt/β-catenin-elicited promotion of the cancer stem cell phenotype[J].Oncogenesis,2015,4(6):e157.

[44]劉彬.腎癌中E-cadherin甲基化狀態的檢測及其與β-catenin表達關系的研究[J].現代腫瘤醫學,2015(21):3122-3127.

[45]練鑫,翁志粱,吳秀玲,等.Jade-1及β-catenin在腎癌組織中的表達及臨床意義[J].醫學研究雜志,2012,41(3):87-92.

[46]Chen J,Muthukumar R,Xia H,et al.The microtubule-associated protein PRC1 promotes early recurrence of hepatocellular carcinoma in association with the wnt/β-catenin signalling pathway[J].Gut,2016, 65(9):1522-1534.

[47]Cole AM,Ridgway RA,Derkits SE,et al.p21 loss blocks senescence following Apc loss and provokes tumourigenesis in the renal but not the intestinal epithelium[J].Embo Mol Med,2010,2(11):472-486.

[48]Billfeldt NK,Banyai D,Kovacs G.Absence of canonical WNT signaling in adult renal cell tumors of embryonal origin[J].Anticancer Res,2016,36(5):2169-2173.

[49]Hohenstein P,Pritchard-Jones K,Charlton J.The yin and yang of kidney development and Wilms'tumors[J].Gene Dev,2015,29(5): 467-482.

[50]Terada Y,Tanaka H,Okado T,et al.Expression and function of the developmental gene Wnt-4 during experimental acute renal failure in rats[J].JAm Soc Nephrol,2003,14(5):1223-1233.

[51]Correa-Costa M,Azevedo H,Amano MT,et al.Transcriptome analysis of renal ischemia/reperfusion injury and its modulation by ischemic pre-conditioning or hemin treatment[J].PLoS One,2012,7(11): e49569.

[52]Long C,Yang J,Yang H,et al.Attenuation of renal ischemia/reperfusion injury by oleanolic acid preconditioning via its antioxidant,anti inflammatory,and anti apoptotic activities[J].Mol Med Rep,2016, 13(6):4697-4704.

[53]Wei Q,Liu Y,Liu P,et al.MicroRNA-489 induction by hypoxia-inducible factor-1 protects against ischemic kidney injury[J].J Am Soc Nephrol,2016,27(9):2784-2796.

[54]Kuncewitch M,Yang W,Nicastro J,et al.WNT agonist decreases tissue damage and improves renal function after ischemia-reperfusion [J].Shock,2015,43(3):268-275.

wnt/β-catenin signaling pathway and kidney disease.

LIN Hui,ZHANG Xiang-gui.Department of Nephrology,the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zhuhai 519000,Guangdong,CHINA

Dysregulation of Wnt pathway has been studied in many diseases,including renal disease.wnt pathway cascade has two distinct branches:the canonical Wnt pathway and non-canonical pathway.The research of wnt/ β-catenin,the canonical wnt pathway,is the most thorough.wnt/β-catenin is a developmental signaling pathway that has importance role in regulating nephron formation during embryogenesis,injury repair and other kidney diseases.However,how the wnt/β-catenin work in renal disease is still unclear.This review summarizes the recent progress toward understanding of wnt/β-catenin signaling pathway and kidney disease.

wnt/β-catenin;Signal pathway;Kidney disease;Dysregulation

R692

A

1003—6350（2017）02—0267—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.032

2016-06-10)

貴州省科技廳、遵義醫學院、遵義市科技局聯合基金項目(編號：黔科合J字LKZ[2013]32號)

張祥貴。E-mail：zxg5220@163.com。