射頻消融在肝癌治療中的應用進展

劉波 羅強 王洪林

·綜述與講座·

射頻消融在肝癌治療中的應用進展

劉波 羅強 王洪林

射頻消融治療肝癌具有微創、相對安全、療效可靠及并發癥少等特點，筆者就國內外射頻消融治療肝癌的最新的應用策略、療效對照、并發癥以及對肝癌細胞的生物學行為的影響等方面進行綜述，以期為臨床射頻治療肝癌的應用提供參考。

射頻消融;肝癌;綜述

肝細胞癌是最常見的惡性腫瘤之一,復發率高，預后差，病死率僅次于肺癌和胃癌居第三位[1]。到目前為止，外科手術仍是首選的治療手段，但總體切除率只有30%～35%[2]。目前治療肝癌的方法有肝切除、肝移植、經皮動脈化療栓塞術、經皮無水酒精注射、射頻消融、微波及高頻超聲等[3-5]。肝臟腫瘤手術切除是原發性肝癌治療策略的常規選擇，然而實施肝臟外科手術需要對患者的腫瘤特征、肝功能及機體狀況等進行全面的評估[6]，且大部分的肝癌在診斷明確時已經不適宜進行手術切除[7]。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療作為肝癌的輔助治療在國外20世紀90年代就有報道，Rossi等[8]在上個世紀90年代初期首先報道了其在動物上進行超聲引導下射頻治療肝癌的實驗，并提出小于2 cm的肝癌可通過射頻進行治療，Rossi首次在臨床進行RFA治療并取得成功，之后大量的科研人員對射頻消融進行了深入的研究。射頻消融目前被認為是最有效的經皮消融法，在很多的醫療中心已經成為一線的治療策略，包括對于一些能夠手術切除的病例[9]。

1 射頻消融的原理

射頻消融主要是通過射頻發生器提供300～500 kHz 范圍的交流電，通過電線連接穿刺針和貼在患者皮膚上的中性電極板組成1個射頻循環體，刺入腫瘤的電極針發出的能量能激發組織中的離子振動摩擦發熱而產生損毀腫瘤組織作用，此過程中隨電極針周圍組織的受熱干燥脫水，會導致受熱區組織阻抗增加降低導電性，使最終熱損毀的腫瘤組織范圍減少[10]。隨著科學的進步和臨床經驗的積累，為達到足夠的消融范圍和治療效果，電極針及操作程序進行了不斷的改進，最初的單電極針僅能達到1.3 ml體積的組織損毀，之后通過改進發明了中空的可灌注水冷凝電極針、鹽水增強電極針、傘狀多電極以及復合集束電極等以使消融范圍達3～5 cm以上甚至更大。

2 射頻消融與肝切除術治療的療效對比

2.1 原發性肝癌 盡管目前認為經皮肝癌射頻消融術具有相對安全、微創、操作容易、可重復性強等特點，已經廣泛應用與原發性肝癌的治療[9,11]，但目前對于其療效依然爭議很大，不同的學者的研究有不同的結果。

Cho等[12]的隨機對照分析結果表明<2 cm的極早期肝癌RFA能夠達到手術的同等效果。Huang等[13]通過隨機對照實驗顯示符合米蘭標準的肝癌RFA組總體生存要高于手術組，但手術組的復發率要更低。肝切除術對于腫瘤結節小于2 cm的早期肝癌肝功能較好、膽紅素正常且沒有臨床門脈高壓征的患者，術后不會出現肝功能失代償且5年生存率可達75%以上，解剖性肝切除相對于非解剖性切除效果更佳[14]。邱寶安等[15]研究表明，符合米蘭標準的多發性肝癌行手術切除能夠取得相對RFA高的生存率，RFA 圍術期并發癥的發生率及術后肝功能損害程度上優于手術組。研究表明對于2 cm以下非肝包膜下或血管周圍的肝癌結節,RFA的完全消融可達到97%，5年生存率在68%。RFA幾乎能達到與手術同等的效果，這也使其已經成為許多醫療中心采取的標準策略[16]。

Buscarini等[17]報道RFA治療直徑<3.5cm肝癌的1，3，5年生存率分別為89%、62%、33%，與手術治療已經沒有明顯區別。Chen等[18]前瞻性隨機實驗對比肝癌小于5 cm直徑的結節采用RFA和手術切除的方法，兩者在統計學上無顯著差異，而手術的并發癥相對還要多一些。

2.2 轉移性肝癌 通過前瞻性隨機對照試驗分析結果顯示，孤立性的結腸癌肝臟轉移在分別進行常規肝臟切除術和局部射頻治療后，肝切除組的3年和5年累計原位無復發生存率明顯高于射頻治療組，但在RFA組的5年總生存率則要明顯低于肝臟手術切除組[19]。Reuter等[20]對結腸癌肝轉移手術治療和射頻治療的回顧性分析顯示，RFA復發的中位時間要短于切除組(分別是12.2月和31.1月)，但RFA治療組在原位復發和遠處轉移相比手術切除組更容易發生。

White等[21]報道結腸癌轉移性肝癌開放楔形切除和RFA的總體中位生存時間分別是80個月和31個月，認為肝腫瘤切除術對于能夠切除的肝癌患者仍然是首選，RFA等只能作為不適宜手術患者的輔助選擇。Aloia報道[22]對于結腸癌單個肝癌轉移結節手術和RFA的5年總體生存率分別是71%和27%，RFA不理想的結果與腫瘤的直徑并無相關性。Hur等[23]對67例轉移性肝癌中手術組和RFA組進行比較，手術組5年總生存率明顯高于RFA組，分別是50.1%和25.5%，無復發生存率分別是89.7%和69.7%。然而在小于3 cm的轉移性肝癌手術切除組和RFA組在5年總生存率(分別為56.1% 和 55.4%)與無復發生存率(95.7%和 85.6%)方面卻無明顯差異，因此建議RFA作為癌結節直徑3 cm以下且因為轉移性肝癌局部解剖差、術后肝儲備功能不足等不適宜手術患者的替代治療。

3 提高RFA療效的策略

提高療效的策略包括如設計有效降低RFA過程中阻抗的器械、減少組織溫度過高的碳化以及聯合其他的有效的治療策略等。RFA要成為原發性肝癌的首選治療策略則其原位復發率需要至少低于9%[12]。不同的學者對RFA如何降低原位復發率進行了深入研究，有報道只要有超過結節的足夠的消融邊界，小于3 cm的腫瘤結節RFA后原位復發率僅為2%[4]。對于小于5 cm的腫瘤結節消融邊界超過4～5 mm可使腫瘤的原位復發率降低至5%以下[24-26]，故有觀點提出對于符合米蘭標準的肝癌，RFA和肝癌切除術都可作為患者首選的治療策略，如果RFA沒有消融到足夠的安全邊界(4～5 mm)則可行手術補救性治療[12,27]。在射頻消融后行無水酒精注射，可以使無水酒精在熱力的作用下達到射頻能量無法達到的范圍，從而擴大腫瘤壞死面積[28]。但在有血管或其他重要管道的位置的腫瘤聯合PEI和RFA對提高腫瘤消融率收效甚微[29]。而聯合TACE可使RFA的臨床療效明顯得到提高，研究認為相比單獨使用射頻消融法，聯合介入化療栓塞的射頻消融能夠明顯增加射頻消融治療中凝固的范圍[9]。通過聯合TACE[30]，可以減少RFA治療直徑過大的腫瘤結節過程中減少血液流動導致熱量的損失，從而提高RFA的治療效果,降低局部腫瘤進展率[31]。

4 射頻消融對肝癌的生物學影響

研究表明RFA能夠通過局部的凝固性壞死刺激局部炎性反應，增加腫瘤特異性T細胞的免疫反應[32]，經RFA的肝癌組織相對于未行RFA肝癌組織和正常肝組織，能夠通過暴露腫瘤抗原、促進抗原提呈細胞成熟而促進肝癌特異性T細胞反應[33]。閆景彬等[34]RFA 治療后機體抗腫瘤免疫功能短時間內有明顯改善，能產生較為明顯的 Th1 型免疫應答，顯著提高患者機體的抗肝癌免疫功能。

實驗證實不完全消融后殘余肝癌細胞的增殖、轉移和侵襲力在RFA后增強，Schuld等[35]研究顯示通過在結腸癌肝轉移模型中通過RFA、冷凍和激光等治療后灌注離體肝臟后收集灌注液細胞，可檢測到MMP-2和 MMP-9表達相對對照組不同程度地升高。體內外實驗均發現RFA后造成的燒灼邊緣的缺氧過渡區出現CD95和CD95L表達升高，過渡區肝癌細胞增殖加速，轉移侵襲力增加[36]。Ke等[37]通過低溫造成不完全消融建立兔肝癌RFA后殘癌模型，發現RFA后殘癌迅速增生，肺轉移侵襲增加，同時檢測發現相對于未行RFA癌組織，殘癌PCNA、MMP-9、VEGF、HGF及IL-6等蛋白過表達，Liu等[38]通過體外模擬射頻不完全消融，發現肝癌細胞VEGF表達增加而促進肝癌細胞增殖。而上皮間質轉化也參與了不完全消融后肝癌細胞轉移及侵襲增加的過程[39]。這些證據為臨床行RFA要求達到完全消融至足夠的安全邊界提供了理論依據。

5 射頻消融治療的并發癥

在20世紀90年代，RFA容易發生血胸、腹腔出血、膽囊炎等并發癥[40]。隨著RFA電極的改進、影像學的發展及臨床經驗的積累，越來越多的報道顯示RFA的并發癥逐漸減少[11,41]。Livraghi等[41]回顧分析218例行RFA病例僅4例(1.8%)出現嚴重并發癥，分別為腹腔出血、血胸、腫瘤種植和持續1個月的高膽紅素血癥。Rhim等[42]對多個中心的調查數據顯示在接受RFA治療的1139名患者中發生嚴重并發癥的有37例(2.43%)，主要有肝膿腫 (0.66%)、腹膜出血 (0.46%)、膽汁瘤 (0.20%)、燒傷 (0.20%)、氣胸 (0.20%)及血管迷走神經反射等 (0.13%)。

Akahane等[43]總結RFA術后并發癥主要有：(1)血管方面如門靜脈血栓、肝靜脈血栓性肝淤血、肝梗塞及肝胞膜下血腫；(2)膽管方面包括膽道狹窄、膿腫和膽道出血；(3)肝外方面比如胃腸道損傷、血氣胸和腫瘤種植等。大多數的并發癥均可通過保守治療、外科修補、引流及預防性使用抗生素等緩解。而Hiraoka等[11]回顧性分析105例RFA患者和59例手術患者的術后并發癥，2組在5年生存率和無病生存率方面無明顯差異，RFA組未出現嚴重的并發癥，手術組出現1例術后肝衰竭和2例術后膿腫。亦有報道在行RFA治療18個月后罕見發生的右側膈疝而致絞窄性腸梗阻[44]。總的來說，RFA術后并發癥具有發生率低、可控和病死率低的特點。認識RFA的并發癥和處理有助于更好地指導RFA的實施，減少并發癥發生提高療效。

綜上所述，RFA作為肝癌治療方法具有療效可靠、相對安全、操作容易、并發癥少的特點，值得我們深入研究和發展，尤其對于小肝癌以及肝功能不良不能行手術切除的肝癌患者可作為首選方案。同時需要更多的大樣本的隨機對照試驗和長期的隨訪觀察比較RFA在各種肝癌治療過程中的療效，更積極地研究RFA的適應證、禁忌證及可能的并發癥及處理，學習積累更多的臨床經驗技術，最大化提高RFA在臨床肝癌上的治療效果并減少并發癥的發生，為肝癌的臨床治療增加更多的治療策略和工具。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.06.039

611730 四川省郫縣人民醫院普外科(劉波、羅強)；重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科(王洪林)

羅強，611730 四川省郫縣人民醫院普外科；

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2016-10-11)