肺癌化療患者外周靜脈置入中心靜脈導管置管與靜脈血栓栓塞癥的回顧性分析

羅 丹，王 璞

(重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，重慶 400016)

2008年WHO公布的數據表明，肺癌的年發病率和年死亡率均處于全球癌癥之首[1]，同時史沛[2]報道肺癌也是我國癌癥的首要死因，嚴重危害人類健康。大多數肺癌發現時已處于中晚期，主要治療措施為化療，常用外周靜脈置入中心靜脈導管(Peripherally Inserted Central Catheter，PICC)建立靜脈通道輸注化療藥物。PICC損傷小，能夠保護組織和血管，備受腫瘤化療患者青睞。肺癌患者在獲益的同時，靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)尾隨而至。VTE包括深靜脈血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(Pulmonary Thromboembolism，PTE),本文通過回顧性分析5例肺癌患者行PICC置管化療的臨床資料，探討VTE形成的危險因素及預防。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取在我院于2013-04—2014-04間收治的310例肺癌患者行PICC置管化療，3例發生了DVT，2例發生PTE。男性3例，女性2例，年齡56～67歲，平均年齡62歲。置管右頭臂靜脈2例，右貴要靜脈1例，左貴要靜脈2例 。1例腺癌，3例鱗癌，1例小細胞肺癌。采用德國貝朗公司生產的Certo Splittcocan 375 PICC導管和257 PICC導管，2例用375導管，3例用257導管。

1.2 病情描述

1例診斷：(1)右肺腺癌伴胸膜轉移 T2N0M1 Ⅳ期第一次化療后；(2)PTE。已行1次PICC置管化療，化療過程中未使用同步抗凝劑。本次起病于第一次化療后7 d。入院時凝血象：D-二聚體16.87 μg/L；胸部CTPA提示雙肺動脈分支內多發肺栓塞。給予華法林和低分子肝素治療，血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺小細胞肺癌伴肝腎轉移(廣泛期)第三次化療后；(2)PTE；(3)原發性高血壓3級，極高危，高血壓心臟病，左室肥厚；(4)Ⅱ型糖尿病；(5)冠心病。已行3次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。本次起病于第3次化療后5 d，胸部CTPA提示右下肺動脈小分支內條索狀充盈缺損影。給予華法林和低分子肝素治療后血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺中央型鱗癌T4N2M1(可疑左腎轉移)Ⅳ期，第3次化療后；(2)低氧血癥；(3)右上肢腋靜脈、肱靜脈血栓形成；(4)阻塞性肺炎 ；(5)雙肺氣腫；(6)原發性高血壓1級，高危，高血壓心臟病；(7)糖耐量異常，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。本次為第3次化療過程中出現右腕部疼痛，彩超提示右側腋靜脈、肱靜脈血栓形成，給予低分子肝素后疼痛緩解、血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺鱗癌伴縱膈淋巴結、雙腎、左腎上腺轉移T3N2M1bⅣ期第2次化療后；(2)右肺阻塞性肺炎；(3)右上肺靜脈癌栓形成；(4)肝囊腫，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑，第2次化療后出現胸骨后、右肩胛隱痛，活動后心累氣促，未重視。1月后再次入院，胸部CTPA提示右上肺癌栓形成。

1例診斷：(1)右肺鱗癌伴肋骨、頭顱轉移T4N0M1bⅣ期第3次化療后；(2)化療相關性神經炎；(3)左側前臂頭靜脈血栓形成，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。第2次化療時出現左手腕部腫脹、疼痛，21 d后出現四肢指端麻木。彩超提示左側前臂頭靜脈血栓形成，給予華法林和低分子肝素治療后血栓逐漸吸收。

1.3 結論

5例肺癌PICC置管化療患者為VTE形成高危人群，病程中未使用同步抗凝劑，逐漸出現靜脈血栓或肺栓塞。

2 危險因素

肺癌化療患者PICC置管發生VTE主要與以下因素有關：惡性腫瘤因素、患者個體因素、PICC置管與化療因素等。

2.1 惡性腫瘤

惡性腫瘤是公認的VTE獨立危險因素。楊玲等[3]報道惡性腫瘤患者血液普遍處于高凝狀態。一方面，腫瘤細胞通過促進纖維蛋白溶解活性、促凝活性、細胞因子釋放等與凝血系統作用。另一方面，曹玲玲等[4]報道腫瘤細胞直接浸潤或者間接粘附于血管內皮發生作用。李娟等[5]文獻報道腫瘤細胞還可通過模擬血小板現象引起微血栓和VTE。肺癌在各種腫瘤類型中并發VTE機率較高。楊玲等[3]報道惡性腫瘤患者4%～30%合并VTE，肺癌約4%～10%合并VTE，非小細胞肺癌居多，腺癌多于鱗癌。本組5例患者中腺癌占20%，比例較鱗癌低，可能與病例數少有關。Malgor R D等[6]報道肺癌合并VTE的風險因腫瘤分期而不同，分期越高，VTE發生的風險越高，風險最高為Ⅳ期。本組資料中，Ⅳ期肺癌全部發生了VTE。

2.2 患者個體因素

肺癌患者大多數年齡偏大，常合并各種并發癥，目前已發現與血栓形成或高凝狀態相關的許多并發癥，增加肺癌患者VTE的發生率。

肺癌患者常合并高心病、冠心病，慢性心力衰竭(CHF)是各種心血管疾病的終點，霍立順[7]報道CHF可使血液淤滯、凝血和纖溶系統激活、血液成分和血管內皮功能異常，合并心房顫動時，血栓栓塞事件明顯增加。合并心血管疾病的肺癌患者，PICC置管化療時尤其注意VTE的預防。本組資料中，患者為中老年，年齡偏大，2例患高血壓、高心病，1例可疑冠心病，故可增加VTE發生。

肺癌患者常合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張、肺心病等慢性肺部疾病，長期慢性缺氧、毛細血管內皮細胞損傷、繼發紅細胞增多等使血液處于高凝狀態，增加肺癌患者發生VTE機率。臨床診斷VTE非常困難，且容易漏診，如遇患者癥狀加重、進展快，難以用常規治療方法緩解癥狀，需考慮PTE的可能。本組資料中，有1例患者有COPD，化療過程中逐漸出現血栓。

石慧等[8]報道肺癌患者常合并糖尿病、高血壓等代謝性疾病，均可導致血管內皮功能障礙，進而出現血小板粘附、聚集致血栓形成，且內皮功能障礙后使內皮素顯著升高，血管收縮導致血流緩慢，促進血栓形成。本組資料中,2例合并高血壓，1例合并糖尿病，1例合并糖耐量異常，有2例患者同時合并高血壓、糖耐量異常，化療過程中逐漸出現血栓。

高齡、靜脈曲張、血栓性靜脈炎、肥胖、血液病等也是VTE高危因素。本組資料中，患者年齡56～67歲，年齡偏大，故在PICC置管化療過程中逐漸出現VTE。

2.3 PICC置管與化療

謝靈敏等[9]報道PICC在置管和送管過程中，血管內皮損傷啟動凝血系統發生生理性止血，局部淤血使導管周圍形成血栓，最終引起置管靜脈阻塞。血管內因導管的留置使血管腔變小，增加血管壁與導管的摩擦。管徑越大，血栓的發生率越大。導管作為異物，刺激血管內膜發生反應性炎癥，血管內皮進一步損傷。輸注化療藥物后，由于不同程度的胃腸道反應、飲水減少致使血液粘滯，血栓形成風險增加。汪洋等[10]報道在B超直視下可明顯看到化療后的靜脈內膜受損、靜脈壁表面不光滑。陳泉芳等[11]報道肺癌患者的化療方案多為聯合用藥，半衰期不一致，對血管內皮形成連續損傷，增加VTE風險。楊玲等[3]文獻報道未化療組比化療組發生VTE率低2.2倍。Connoly G C等[12]報道肺癌患者在化療后的第1個月內最容易發生VTE。

3 風險評估及預防

3.1 風險評估

目前國外學者對VTE風險評估工具的研究相對成熟，國內還處于起步狀態。美國Joseph等設計的Caprini VTE風險評估模型，其風險因素全面、具體、可行性強，目前被廣泛應用于臨床。吳春麗等[13]報道Caprini風險評估模型已被最新《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療專家指南》推薦應用在腫瘤患者VTE風險評估。馬軍等[14]報道，NCCN指南及Khorana評分中有報道各種癌癥VTE危險評分和腫瘤患者風險評估模型。Pauda預測評分被我國專家建議[15]推薦用于內科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防。多個研究將Wells評分與D-二聚體聯合預測患者DVT、PE的發生，證明了Wells評分法在VTE疾病診斷策略上的重要性。李全磊[16]構建PICC置管前評估的臨床實踐指南。陳璐等[17]研制經外周中心靜脈置管患者發生相關性上肢靜脈血栓風險評估表，動態地評估PICC相關性上肢靜脈血栓的形成風險。

3.2 預防

對于肺癌化療患者PICC置管來說，無疑肺癌、化療、PICC置管三重危險因素疊加，增加了VTE形成的風險，危險分層為高危，都需要預防VTE。門劍龍等[18]報道，抗凝治療是預防VTE的主要內容。很多文獻報道低分子肝素、普通肝素、阿司匹林等用于血栓的預防。低分子肝素(low molecular weight heparins，LMWH)近年來開辟了預防和治療癌癥患者血栓形成的新治療途徑和研究方向。Kakkar A[19]報道LMWH可以改變某些類型腫瘤發生發展的自然過程，若腫瘤處于早期階段，LMWH治療能延遲不同類型腫瘤的生長和轉移。且LMWH抗凝效果顯著、不需要實驗室指標監測、安全性高。張英等[20]研究LMWH對深靜脈置管的腫瘤患者繼發血栓的預防作用結果顯示LMWH組血栓形成率是2.1%，對照組血栓形成率是12.8%，組間比較差異明顯。聞曲等[21]研究顯示PICC留置期間同時使用常規靜脈血栓預防方法和同步抗凝療法(即皮下注射低分子肝素鈉5000 U，1～2次/d，時間≤15d)，可顯著改善血液高凝狀態，從而預防VTE。

4 展望

肺癌、化療、PICC置管均是VTE形成的高危因素，增加了患者形成VTE的風險，同步抗凝劑可預防和減少VTE的發生，值得醫務人員關注、推薦、應用，但是同步抗凝劑的選擇，抗凝劑的劑量、使用的頻次、預防的療程、預防的效果、預防的不良反應還有待進一步研究。

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