膀胱原發性淋巴上皮瘤樣癌的臨床病理特征(附1例分析)

包雅麗，楊宇明，2

(1天津醫科大學第二醫院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津醫科大學中新生態城醫院)

膀胱原發性淋巴上皮瘤樣癌的臨床病理特征(附1例分析)

包雅麗1，楊宇明1，2

(1天津醫科大學第二醫院，天津市泌尿外科研究所，天津300211；2天津醫科大學中新生態城醫院)

目的 總結膀胱原發性淋巴上皮瘤樣癌(LELC)的臨床病理特征。方法 對1例膀胱原發性LELC患者的臨床資料進行回顧性分析。結果 患者無明顯誘因出現間斷全程肉眼血尿5個月，尿常規檢查提示潛血陽性。尿脫落細胞檢查提示可疑腫瘤細胞存在，CT檢查示膀胱前壁不規則增厚。術中見膀胱黏膜表面一個3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm不規則結節狀凸起，鏡下可見腫瘤組織呈條索狀、巢狀或片狀聚集，腫瘤細胞呈合體樣外觀，胞質淡染或略嗜酸性；腫瘤細胞間為淋巴樣間質，淋巴細胞與腫瘤細胞密切接觸。腫瘤細胞中細胞角蛋白(CK)及CK7陽性、CK20陰性，上皮膜抗原(EMA)、p21、p53、ki-67陽性，CD20、CD3、CD138陽性。病理診斷為膀胱原發性LELC。行膀胱腫瘤切除術，術后予吉西他濱+奧沙利鉑全身靜脈化療，術后隨訪22個月，未發生腫瘤復發、轉移。結論 膀胱原發性LELC以血尿為主要表現；該病確診依靠病理檢查，鏡下可見腫瘤細胞呈合體樣外觀，胞質淡染或略嗜酸性，腫瘤細胞間為淋巴樣間質；腫瘤細胞中CK及CK7表達陽性、CK20陰性，EMA、p21、p53、ki-67陽性，CD20、CD3、CD138陽性。

淋巴瘤；上皮瘤樣癌；膀胱；膀胱腫瘤

尿路上皮癌是膀胱癌的主要組織學類型，占膀胱癌的90%以上。尿路上皮癌有多向分化傾向，存在許多不同變異型。根據2004年WHO對膀胱尿路上皮癌的分類，尿路上皮癌變異亞型包括浸潤性尿路上皮癌伴鱗狀分化、伴腺性分化、巢狀變異型、微囊變異型、微乳頭變異型、淋巴上皮瘤樣癌(LELC)、淋巴瘤樣和漿細胞樣變異型、肉瘤樣變異型等[1]。其中LELC是罕見的一種類型，自1991年

Zukerberg等[2]報道至今，全球僅約百例病例被報道，目前我國僅有3例被報道。膀胱LELC在組織學表現與鼻咽部LELC相似，因此而得名。LELC可累及眾多組織器官，如涎腺、胸腺、氣管、喉、皮膚、肺、胃、子宮頸、乳腺等[1]。在泌尿系統器官中,LELC絕大多數發生于膀胱，少數發生于前列腺、腎盂、輸尿管及尿道,其發生率占膀胱腫瘤的0.4%～1.3%。膀胱LELC好發于膀胱頂部、后壁和三角區，表現為無蒂的生長方式。患者臨床表現多伴有血尿，被診斷時多已到T2～T3期[3]。2015年9月，我們收治了1例膀胱原發性LELC患者，現結合患者的臨床資料，分析該病的臨床病理特征。報告如下。

1 資料分析

患者，男，58歲，因“無明顯誘因出現間斷全程肉眼血尿5個月余”入院，無發熱，無尿頻、尿急、尿痛。有高血壓、糖尿病病史，無吸煙、酗酒史。尿常規提示潛血陽性(+++)；尿脫落細胞檢查示存在可疑腫瘤細胞；膀胱鏡檢查示尿道充血粗糙，膀胱頂與前壁交界處有直徑約4 cm的實性占位，表面光滑有蒂，占位中可見血管曲化；CT檢查示膀胱前壁不規則增厚，考慮為膀胱腫瘤性病變。

膀胱部分切除術中見膀胱黏膜表面有一個不規則結節狀凸起，大小為3.0 cm×2.5 cm×1.5 cm。光鏡下可見腫瘤組織呈條索狀、巢狀或片狀聚集，癌細胞呈合體樣外觀，胞質融合，界限不清，胞質淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明顯，癌細胞無明確分化特點。腫瘤細胞間以淋巴樣間質為主，有T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞彌散分布，無濾泡形成，偶可見少量中性粒細胞及嗜酸性粒細胞。淋巴細胞與癌細胞密切接觸，浸潤于癌巢及癌細胞之間。部分區域片狀癌細胞巢間由細小纖維隔分開，淋巴細胞散在其間(見圖1)。

腫瘤標本經甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，3～5 μm厚切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用Envision法，檢測指標包括細胞角蛋白(CK)、CK7、CK20、上皮膜抗原(EMA)、CD3、CD20、CD138、p21、p53、ki-67、白細胞共同抗原(LCA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(SYN)、CD138、S-100、免疫球蛋白κ輕鏈(κ)、免疫球蛋白λ輕鏈(λ)。免疫組化檢查結果顯示腫瘤細胞中CK及CK7陽性、CK20陰性，EMA、p21、p53、ki-67陽性，B淋巴細胞標志物CD20、T淋巴細胞標志物CD3、漿細胞標志物CD138均為陽性(見圖2)。

注：A為100倍鏡下圖像；B為200倍鏡下圖像。

圖1 膀胱LELC HE染色鏡下圖像

最終病理診斷為膀胱原發性LELC，腫瘤侵及深肌層。行膀胱部分切除術，術后給予吉西他濱+奧沙利鉑全身靜脈化療，術后隨訪22個月，未發生腫瘤復發轉移。

注：A為腫瘤細胞中CK表達陽性；B為間質淋巴細胞中CD20表達陽性。

圖2 膀胱LELC免疫組化染色結果

2 討論

根據文獻報道，LELC好發于鼻咽部，也可發生于氣管、喉、肺、口腔、唾腺、食管、胃、皮膚、宮頸等部位，極少數發生于泌尿系統[4]。膀胱LELC男性患者較女性多見(男女比例為10∶3)，常發生于老年人(52～81歲)，臨床表現多伴有無痛性血尿[5，6]。Amin等[7]根據膀胱LELC與典型的尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺癌等混合存在的特點，按LELC在腫瘤中所占比例將其分為單純型(LELC成分占100%)、主要型(LELC成分>50%)及局灶型(LELC成分<50%)。

經血清學、免疫組化及核酸分子雜交等技術驗證發現，發生鼻咽部、涎腺等上呼吸道的LELC與EB病毒感染密切相關[8]。而在泌尿系LELC與皮膚、宮頸、陰道、乳腺等部位的LELC患者中未發現EB病毒的存在[8]。本例EB病毒呈陰性，間接證明LELC發病并不依賴于EB病毒感染，EB病毒可能不是LELC發生發展的必要條件[9]。有學者[10]發現，p53高表達可能與泌尿系LELC的發生、發展有關。

膀胱LELC尿細胞學檢查和CT檢查無特征性改變，很難將其與膀胱其他腫瘤進行鑒別。免疫組化檢查是目前公認的鑒別膀胱LELC與膀胱其他類型腫瘤的方法。免疫組化染色可將LELC的惡性上皮細胞與正常炎性細胞成分區別開來，也可以幫助排除慢性膀胱炎的可能。一般LELC免疫組化結果為：CK7、CK20、EMA陽性，淋巴細胞標志物CD3、CD20、CD138陽性，p53陽性，LCA、NSE、SYN、S-100陰性[11，12]。本例免疫組化結果與上述基本相符。

對LELC的診斷，主要依據是病理檢查發現類似于鼻咽部LELC的結構。膀胱LELC細胞呈合體樣外觀，胞質融合，界限不清，胞質淡染或略嗜酸性，胞核大、多形性，核仁突出明顯，癌細胞無明確分化特點。腫瘤細胞間以明顯的淋巴樣間質為主，含有T淋巴細胞、B淋巴細胞、漿細胞彌散分布[13]。但如果術中送檢標本組織少、病變不典型，有時很難將LELC與淋巴瘤、膀胱未分化癌等進行區分，尤其是當與尿路上皮癌或鱗狀分化并存時，容易忽略LELC的存在。

LELC的鑒別診斷：①與淋巴瘤鑒別：LELC顯著的淋巴樣間質及異常增生的上皮組織使其容易被誤診為反應性炎癥或淋巴瘤[14]，而本例以CK、淋巴細胞標志物陽性和LCA陰性證實了LELC的診斷。②與尿路上皮癌鑒別：LELC特征性的CK陽性表達以及合體樣細胞外觀、細胞分界不清等形態特征也可與尿路上皮細胞癌相區別，尿路上皮癌瘤細胞分界清楚，為梭形或紡錘形，核深染，核溝明顯，無嗜酸性核仁，腫瘤形成具有纖維血管軸心的乳頭，腫瘤細胞巢與間質分界清楚[15]。③與小細胞癌鑒別：小細胞癌細胞較小，胞質少，胞核不規則、染色質深，呈實性巢狀、菊形團狀結構排列，腫瘤細胞中上皮性標志物和神經內分泌標志物(NSE、SYN、CRG)陽性，而膀胱LELC細胞中神經內分泌標志物(NSE、SYN)為陰性[14]。

日本學者Yoshino等[16]統計分析了93例膀胱LELC的臨床資料，發現所有病例均有血尿，患者平均年齡70歲，43%病例為單純型LELC、57%為混合性LELC(其中主要型占29%、局灶型占15%)，隨訪30.4個月后80%的單純型及主要型LELC患者未發生復發轉移，而僅有8%的局灶型LELC患者預后良好[16]。多項研究表明單純型、主要型LELC相較局灶型LELC具有更好的預后。盡管膀胱LELC具有浸潤傾向，但是從相關報道中發現，其轉移潛能相對較低[17]。

目前有關膀胱LELC的報道不多，尚未形成標準的治療方案。根據現有報道可整理出一些可選治療建議：因膀胱LELC對放化療均敏感，所以并非所有肌層浸潤的膀胱LELC都需要進行膀胱切除術。單純型和主要型LELC建議采用TURBT聯合膀胱灌注治療；局灶型LELC建議行膀胱切除術聯合放療或化療[18]。一般認為，膀胱LELC較膀胱浸潤性尿路上皮癌惡性程度低，預后較好；單純型LELC與主要型LELC較局灶型LELC有更好的預后[19]。膀胱LELC有其獨特的病理特點，正確認識其特征有助于減少漏診、誤診，以早期采取有效積極的治療。

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天津市科技計劃項目(12ZCDZSY16500)。

楊宇明(E-mail: yym2014602892@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.029

R737.14

B

1002-266X(2017)03-0089-03

2016-07-03)