鮑曼不動桿菌細胞膜屏障組成成分及透膜方法研究進展

楊相海，姜志輝，段欣冉，李健

(1廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州510006；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院；3廣州市老年慢病患者合理用藥重點實驗室；4暨南大學(xué)藥學(xué)院)

鮑曼不動桿菌細胞膜屏障組成成分及透膜方法研究進展

楊相海1,2,3，姜志輝2,3,4，段欣冉1,2,3，李健1,2,3

(1廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州510006；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院；3廣州市老年慢病患者合理用藥重點實驗室；4暨南大學(xué)藥學(xué)院)

鮑曼不動桿菌的細胞膜屏障是細菌產(chǎn)生耐藥的重要原因。構(gòu)成鮑曼不動桿菌細胞膜屏障的組成成分主要有脂多糖、外膜蛋白、外排泵、細胞質(zhì)膜蛋白等。目前，針對上述結(jié)構(gòu)研發(fā)的透膜策略包括破壞脂多糖穩(wěn)定性、抑制外排泵、識別吸收系統(tǒng)、特洛伊木馬法等。

鮑曼不動桿菌；細胞膜；抗生素；細菌耐藥

鮑曼不動桿菌是一種條件致病菌，在醫(yī)院ICU病房中普遍存在。1970年之前鮑曼不動桿菌對大部分傳統(tǒng)抗生素保持敏感，如β-內(nèi)酰胺類光譜抗生素、頭孢菌素類及四環(huán)素類。然而，鮑曼不動桿菌有較強的環(huán)境適應(yīng)能力和產(chǎn)生耐藥性的能力，現(xiàn)已成為臨床上最難治療的致病菌之一[1]。多耐藥鮑曼不動桿菌醫(yī)院感染被不斷報道，并表現(xiàn)出較高的致死率。目前對鮑曼不動桿菌保持較好敏感性的抗生素只有替加環(huán)素和多黏菌素，然而多黏菌素具有較強的腎毒性和神經(jīng)毒性，限制其廣泛使用[2]。耐替加環(huán)素類的鮑曼不動桿菌也時有被報道，新型抗生素的研發(fā)迫在眉睫。鮑曼不動桿菌作為革蘭陰性菌，其細胞膜特殊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致一般化合物很難透膜進入細胞發(fā)揮作用，使得抗生素研發(fā)難度加大[3]。Magnet等[4]首次發(fā)現(xiàn)鮑曼不動桿菌有AdeABC外排泵，能將細菌體內(nèi)攝取的抗生素泵出體外，降低細菌對抗生素的敏感性。因此，了解鮑曼不動桿菌的細胞膜結(jié)構(gòu)及如何增加藥物透膜量，對新型抗生素的研發(fā)意義重大。現(xiàn)就鮑曼不動桿菌的細胞膜屏障組成成分及透膜方法相關(guān)研究進展進行綜述。

1 鮑曼不動桿菌的細胞膜屏障組成成分

鮑曼不動桿菌對抗生素的敏感性是由抗生素在細菌細胞膜之間的相向流動決定的[5]。鮑曼不動桿菌的細胞外膜主要由不對稱的兩部分組成，分別為脂多糖層和磷脂層，其能夠阻擋大部分抗生素的吸收。細胞外膜中同時鑲嵌了非特異性孔蛋白和特異性攝取通道[6,7]。含脂多糖的雙分子層比普通雙分子層更難被透過，只有疏水性化合物能緩慢通過。另外，由于孔蛋白較小，也限制了親水性藥物的攝取。而且，緩慢透過外膜的藥物還會被多藥主動外排轉(zhuǎn)運蛋白進一步外排。多藥外排轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)和功能呈現(xiàn)為多樣性，有些轉(zhuǎn)運蛋白能將抗生素泵出內(nèi)膜從而降低抗生素在細胞質(zhì)中的濃度；一些轉(zhuǎn)運蛋白將抗生素進一步從細胞周質(zhì)外排到細胞外膜外；還有一些轉(zhuǎn)運蛋白形成一個復(fù)合物，穿過細胞周質(zhì)連接細胞內(nèi)膜和外膜，使抗生素能夠直接透過細胞膜。

1.1 脂多糖 雖然革蘭陰性菌外膜結(jié)構(gòu)相似，但由于孔蛋白的通透性存在差異，所以不同種類革蘭陰性菌外膜的通透性也不同[3]。脂多糖雙分子層化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)也影響膜通透性。脂多糖中脂質(zhì)A包含N-酰基化和O-酰基化二氨基葡萄糖磷酸酯骨架結(jié)構(gòu)。在鮑曼不動桿菌中脂質(zhì)A通常被磷酸乙醇胺、半乳糖胺、六酰基化合物和七酰基化合物修飾[8]。兩性分子和帶電分子可能與脂質(zhì)A和核心多糖相連，通過修改脂多糖雙分子層中脂質(zhì)和脂多糖讓他們更容易透膜。最新分子動力學(xué)模擬系統(tǒng)對不對稱脂多糖雙分子層進行模擬[9,10]，外膜的內(nèi)小葉由磷脂和一個類似細胞質(zhì)膜物質(zhì)組成，因此，脂多糖小葉的形狀應(yīng)與磷脂的小葉匹配。所以，含脂多糖的雙分子層比單純磷脂雙分子層更無序、更薄。脂多糖雙分子層的組分和硬度可能會影響兩性和疏水性抗生素的攝取。

1.2 外膜蛋白 鮑曼不動桿菌外膜的組成和結(jié)構(gòu)與大多數(shù)革蘭陰性菌一樣，約有160個不同的蛋白鑲嵌在雙分子層上，在攝取和輸出不同化合物和多肽上發(fā)揮重要作用。鮑曼不動桿菌的外膜蛋白主要有OmpA、OprD、CarO等。

1.2.1 OmpA蛋白 OmpA蛋白在營養(yǎng)攝入和維持外膜結(jié)構(gòu)上發(fā)揮重要作用，與大腸桿菌不同，鮑曼不動桿菌的主要外膜蛋白不是高通透性三聚體微孔蛋白OmpC、OmpF，而是非特異性低通透性孔蛋白OmpA-AB，其只能通過200 D以下的分子[6]，這導(dǎo)致鮑曼不動桿菌外膜滲透性只有大腸桿菌的1%～8%。在充足的營養(yǎng)條件下，OmpA蛋白并不影響鮑曼不動桿菌的生長。還有研究[12]表明，OmpA蛋白具有免疫原性、致病性、免疫保護等作用。

1.2.2 CarO蛋白 除了非特異性孔蛋白，鮑曼不動桿菌還使用特異性孔蛋白攝取小分子物質(zhì)，大量的特異性孔蛋白在營養(yǎng)匱乏的環(huán)境下有較大優(yōu)勢，但在營養(yǎng)充足時作用有限。鮑曼不動桿菌的CarO蛋白與銅綠假單胞菌的OprD蛋白類似，均為碳青霉烯類抗生素通過細胞外膜的主要通道。在耐碳青霉烯類抗生素的鮑曼不動桿菌中，往往可發(fā)現(xiàn)CarO蛋白表達下調(diào)或丟失[13]。

1.2.3 OprD蛋白 鮑曼不動桿菌的孔蛋白OprD與銅綠假單胞菌的孔蛋白OprD表現(xiàn)出49%的相似性，有較高同源性。而銅綠假單胞菌的OprD是碳青霉素類的通道蛋白，但鮑曼不動桿菌的OprD并沒有表現(xiàn)出該功能，而是與銅綠假單胞菌的OprQ功能更接近，能使鮑曼不動桿菌在低鐵、低鎂、低氧的環(huán)境下繼續(xù)生存。作為一個特異性通道蛋白，OprD不能使亞胺培南、美諾培南或氨基酸通過，但表現(xiàn)出較低的單通道導(dǎo)電性。這些特征能夠幫助鮑曼不動桿菌更好適應(yīng)低鐵和低鎂環(huán)境[14]。

1.3 外排泵 目前發(fā)現(xiàn)的革蘭陰性菌皆含有最少一個外排泵。鮑曼不動桿菌基因編碼了7個RND類型的外排泵，比較常見的有AdeABC、AdeIJK、AdeFGH等。

1.3.1 AdeABC AdeABC是第一個被研究者發(fā)現(xiàn)的鮑曼不動桿菌外排泵，該外排泵存在于大部分鮑曼不動桿菌中，包括耐藥鮑曼不動桿菌和敏感鮑曼不動桿菌。AdeABC參與多重耐藥機制，是多重耐藥鮑曼不動桿菌產(chǎn)生的重要原因。在一般環(huán)境下，鮑曼不動桿菌中的AdeABC低表達或不表達，AdeSR復(fù)合調(diào)控基因突變或序列插入可增強AdeABC的表達，使鮑曼不動桿菌的耐藥性變強[15]。AdeABC結(jié)構(gòu)基因由AdeA、AdeB、AdeC三個相連的基因組成，分別編碼AdeA膜融合蛋白、AdeB轉(zhuǎn)運蛋白、AdeC外膜蛋白。AdeB是位于內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運蛋白，AdeA是定位在內(nèi)膜的膜融合蛋白，AdeC是一種外膜通道蛋白[4]。AdeB可在AdeA和AdeC的幫助下將基質(zhì)排出外膜。研究[16]表明，AdeABC對氨基糖苷類、溴化乙錠、喹諾酮類、甲氧氨芐嘧啶、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素和生物滅菌劑均有外排作用。

1.3.2 AdeIJK AdeIJK是第二個被發(fā)現(xiàn)的鮑曼不動桿菌外排泵，廣泛存在于大部分鮑曼不動桿菌中，參與多種抗生素的外排。AdeIJK一般處于低表達，其表達水平遠低于AdeABC，AdeIJK高表達對細菌本身有毒性。AdeIJK由AdeI膜融合蛋白、AdeJ轉(zhuǎn)運蛋白、AdeK外膜蛋白組成，與其他RND外排泵蛋白的同源性為46%～62%。研究[17]顯示，AdeIJK可導(dǎo)致細菌對β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、氟喹諾酮類、甲氧氨芐嘧啶、十二烷基硫酸鈉耐藥。

1.3.3 AdeFGH 鮑曼不動桿菌的AdeFGH外排泵被發(fā)現(xiàn)的時間相對較晚。AdeFGH過表達是鮑曼不動桿菌產(chǎn)生多重耐藥的重要原因。近年來對AdeFGH在耐藥方面的研究較少。有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)AdeFGH的調(diào)控基因AdeL發(fā)生突變能誘導(dǎo)其高表達。AdeFGH過表達可導(dǎo)致鮑曼不動桿菌對氯霉素、克林霉素、替加環(huán)素、氟喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲惡唑等抗生素產(chǎn)生耐藥[17]。

1.4 細胞質(zhì)膜蛋白 由于細菌將藥物排出細胞外膜后才展現(xiàn)出耐藥性，所以目前研究主要集中在多蛋白外排泵，關(guān)于將藥物從細胞質(zhì)分泌到細胞周質(zhì)的單組分蛋白的研究較少。少量單組分轉(zhuǎn)運蛋白失活通常對抗生素敏感性沒有大影響，但多個單組分轉(zhuǎn)運蛋白失活可使外排系統(tǒng)功能顯著減弱。特定的藥物轉(zhuǎn)運蛋白，如TetA可使細胞膜的外排能力相加或相乘，具體取決于其與細胞膜中表達的轉(zhuǎn)運蛋白的組合[19]。單組分和三組分轉(zhuǎn)運蛋白共表達可對共享藥物協(xié)同外排，降低細菌對藥物的敏感性[20]。單組分轉(zhuǎn)運蛋白多屬于小多重耐藥家族(SMR)、主要易化超級家族(MFS)或多藥及毒性化合物外排家族(MATE)。在鮑曼不動桿菌中，SMR的轉(zhuǎn)運蛋白AdeS、MFS的CraA和AmvA、MATE的AbeM是典型代表[21,22]。

2 鮑曼不動桿菌細胞膜透膜方法

目前比較主流的透膜方法有破壞脂多糖穩(wěn)定性、抑制外排泵、識別吸收系統(tǒng)、特洛伊木馬法等，這些方法均能使抗生素更好透過細菌膜，但都存在一定局限性，這需要我們在此基礎(chǔ)上進一步優(yōu)化，探索新的、更有效的方法。

2.1 破壞脂多糖穩(wěn)定性 離液序列高的抗生素能促進親水性化合物擴散在脂質(zhì)雙分子層中，可破壞脂多糖穩(wěn)定性從而突破膜屏障。使用三羥甲基氨基甲烷或乙二胺四乙酸可使大量脂多糖溶解在介質(zhì)中，外膜中脂多糖減少的部分會被磷脂替代，使親脂性化合物更容易通過[23]。然而，離液序列高的化合物有明顯的生物膜毒性，只能停留在實驗室中使用。

多肽類藥物多黏菌素B和多黏菌素E含有帶正電荷的游離氨基，能與鮑曼不動桿菌細胞膜磷脂中帶負電荷的磷酸根結(jié)合，導(dǎo)致細菌外膜脂多糖層通透性增加，使多黏菌素更容易進入細胞周質(zhì)；多黏菌素的“自我促進吸收”功能使其更容易通過細胞周質(zhì)達到細胞內(nèi)膜；多黏菌素上的脂肪酸鏈?zhǔn)蛊涓菀淄高^內(nèi)膜，進而發(fā)揮抗菌作用。而且，多黏菌素與其他抗生素聯(lián)合可增強細菌對抗生素的敏感性。有研究[24]顯示多黏菌素與美諾培南、替加環(huán)素、利福平聯(lián)合均表現(xiàn)出較好的協(xié)同作用。

另外，中藥小檗堿作為一種苯并異哇琳類季銨型生物堿，也能影響細胞膜通透性，造成鈣離子流失，還能抑制細菌DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成[25]。

2.2 抑制外排泵 外排泵過表達可使大部分抗菌藥排出，引起鮑曼不動桿菌產(chǎn)生多重耐藥。目前報道比較多的外排泵抑制劑有PaβN、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、羰基氰氯苯腙(CCCP)、利血平等。PAβN和NMP均可抑制鮑曼不動桿菌AdeABC外排泵系統(tǒng)中AdeB的表達，導(dǎo)致AdeABC外排泵外排能力減弱，提高了細菌對抗生素的敏感性，其中NMP的抑制活性較PaβN更好[26]。CCCP是一種強解耦聯(lián)劑，其能自由擴散在磷脂膜兩側(cè)，破壞質(zhì)子跨膜電化學(xué)梯度，阻斷轉(zhuǎn)運蛋白的能量供應(yīng)，從而降低外排泵系統(tǒng)的主動外排能力。利血平是一種吲哚型生物堿，臨床用于治療高血壓；作為外排泵抑制劑，其主要對MFS和ABC類型外排泵起抑制作用，但該藥高濃度時易引起神經(jīng)毒性，限制了其使用。外排泵抑制劑能降低抗生素耐藥率，但其毒性往往較大，應(yīng)用受到限制[27]。

2.3 識別吸收系統(tǒng) 大部分“難滲透”革蘭陰性菌依賴于特定的孔蛋白和主動吸收系統(tǒng)攝取營養(yǎng)物質(zhì)，以滿足其代謝需求，最大限度提高增殖率。根據(jù)孔蛋白和吸收系統(tǒng)的特點，可以對抗生素進行修飾，從而使它們能夠順利通過特異性識別系統(tǒng)。Isabella等[28]采用分子動力學(xué)模擬系統(tǒng)描述天然底物和碳青霉烯類抗生素通過OprD通道時的分子特征，從而確定抗生素通過特定通道的最適分子結(jié)構(gòu)。提高抗生素吸收速度可抵消外排的影響，從而提高抗生素在細菌體內(nèi)的蓄積量，增強細菌對抗生素的敏感性。在改造化合物結(jié)構(gòu)使其符合透膜要求時，也需要保持它的抗菌特性，但目前很難找到同時符合以上兩種要求的方法。相信識別吸收系統(tǒng)將成為未來抗生素研發(fā)的重點。

2.4 特洛伊木馬法 特洛伊木馬法主要是利用鐵載體結(jié)合抗生素的策略。鐵載體結(jié)合抗生素可通過各種鐵吸收系統(tǒng)被運送到細菌細胞周質(zhì)和細胞質(zhì)[29]。有學(xué)者[30]發(fā)現(xiàn)一種常見的革蘭陰性細菌鐵載體運輸通路：外膜轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合Fe3+-鐵載體復(fù)合物跨外膜進入細胞周質(zhì)，在TonB蛋白的幫助下固定在細胞質(zhì)膜上。這個過程是由細胞質(zhì)膜電位驅(qū)動的。細胞周質(zhì)中的Fe3+-鐵載體固定在載體蛋白質(zhì)上，通過同源的ABC轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞質(zhì)遞送Fe3+-鐵載體，或還原鐵在細胞周質(zhì)中被卸載。Basilea是目前惟一進入臨床試驗的化合物[31]，這種單環(huán)β-內(nèi)酰胺類化合物連接一種β共軛二氫吡啶酮鐵載體，具有較強的抗多藥耐藥革蘭陰性菌的活性。

總之，鮑曼不動桿菌細胞膜是阻礙抗生素進入的主要屏障，對細胞膜通透性進行研究有助于提高細菌體內(nèi)抗生素的蓄積量，從而提高細菌對抗生素的敏感性。后續(xù)研究可集中在改進透膜策略方面，在保證化合物較高透膜能力的基礎(chǔ)上降低其毒性。

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