子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平變化及其意義

董動麗，顧勁松，趙紹杰

(無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002)

子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平變化及其意義

董動麗，顧勁松，趙紹杰

(無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002)

目的 觀察子宮內膜癌患者血清人附睪分泌蛋白4(HE4)、糖類抗原125(CA125)水平變化，并探討其臨床意義。方法 子宮內膜癌患者75例(病例組)、子宮良性疾病患者70例(對照組)，采用ELISA法檢測兩組血清HE4，采用電化學發光免疫法檢測血清CA125。分析血清HE4水平與CA125水平的相關性，探討血清HE4、CA125水平與子宮內膜癌臨床病理參數的關系，分析血清HE4、CA125檢測對子宮內膜癌的診斷效能。結果 病例組、對照組血清HE4水平分別為79.76、46.23 pmol/L，血清CA125水平分別為23.10、17.98 U/mL，病例組血清HE4水平高于對照組(P<0.05)。病例組血清HE4、CA125水平呈正相關關系(r=0.367，P<0.05)。子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平隨肌層浸潤深度、分期增加而逐漸升高(P均<0.05)；有淋巴結轉移者、腹腔沖洗液或腹水中找到腫瘤細胞者血清HE4、CA125水平分別高于無淋巴結轉移者和腹腔沖洗液或腹水中未找到腫瘤細胞者(P均<0.05)；血清HE4水平隨患者年齡增加、腫瘤分化程度降低及絕經出現而升高(P均<0.05)。血清HE4單項檢測及HE4、CA125聯合檢測診斷子宮內膜癌的敏感度及準確率均高于CA125單項檢測(P均<0.05)。血清HE4檢測診斷子宮內膜癌的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.874，95%CI為0.819～0.928；血清CA125檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.582，95%CI為0.488～0.675；HE4、CA125聯合檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.875，95%CI為0.820～0.929；HE4、CA125聯合檢測對子宮內膜癌的診斷效能更高。結論 子宮內膜癌患者血清HE4水平升高，血清HE、CA125水平可能與子宮內膜癌的進展和患者預后有關；HE4檢測對子宮內膜癌的診斷效能優于CA125檢測，HE4、CA125聯合檢測可以為子宮內膜癌診斷提供更多的信息。

子宮內膜癌；人附睪分泌蛋白4；糖類抗原125

近年來子宮內膜癌發病率在世界范圍內呈上升趨勢[1]。糖類抗原125(CA125)目前被認為是子宮內膜癌最為有診斷價值的腫瘤標志物之一，但血清CA125水平升高常發生于已有子宮外轉移的子宮內膜癌患者。有研究[2]表明僅11%～33%的子宮內膜癌患者血清CA125水平升高，一些良性子宮疾病患者血清CA125水平也會升高，因此CA125檢測對子宮內膜癌早期診斷的靈敏度和特異度均較低。人附睪分泌蛋白4(HE4)是近年發現的一種新的腫瘤標志物。研究[3]表明，HE4與子宮內膜癌的發生和發展有密切關系，HE4檢測診斷子宮內膜癌具有較高的靈敏度和特異度。本研究觀察了子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平變化，探討其子宮內膜癌發病的關系，分析血清HE4、CA125檢測在子宮內膜癌診斷中的應用價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年4月～2015年12月在無錫市婦幼保健院治療的子宮內膜癌患者75例(病例組)，年齡20～82(57.0±10.0)歲，絕經[4]47例、未絕經28例，所有患者術前均未應用激素治療及放化療。隨機選取在無錫市婦幼保健院手術治療的子宮良性疾病患者(包括子宮肌瘤、子宮肌腺病、絕經后陰道出血)70例為對照組，年齡25～70(51.2±8.0)歲，絕經44例、未絕經26例。兩組患者年齡差異無統計學意義。所有患者均排除心、肝、腎等重要臟器疾病。

1.2 血清HE4、CA125檢測 兩組均于清晨采集空腹靜脈血，分離血清，-20 ℃冰箱保存。采用BD-RAD酶標儀，用ELISA法檢測血清HE4，其中絕經前患者血清HE4水平≥72.6 pmol/L為陽性、絕經后患者血清HE4水平≥104 pmol/L為陽性。采用電化學發光免疫法檢測血清CA125，血清CA125水平≥35 U/mL為陽性。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料為非正態分布，以中位數表示，兩組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用非參數Kruskal-WallisH檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析法。制作受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積評價診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清HE4、CA125水平的比較 病例組血清HE4水平為39.97～279.20 pmol/L、中位水平79.76 pmol/L，對照組分別為28.87～79.88、46.23 pmol/L；病例組血清CA125水平為5.16～243.90 U/mL、中位水平23.10 U/mL，對照組分別為10.19～128.10、17.98 U/mL。病例組血清HE4水平高于對照組(P<0.05)。

2.2 血清HE4、CA125水平的相關性 病例組血清HE4、CA125水平呈正相關關系(r=0.367，P<0.05)。對照組血清HE4、CA125水平無明顯相關性(r=0.017，P>0.05)。

2.3 血清HE4、CA125水平與子宮內膜癌臨床病理參數的關系 子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平隨肌層浸潤深度、手術病理分期增加而逐漸升高(P均<0.05)；有淋巴結轉移者、腹腔沖洗液或腹水中找到腫瘤細胞者血清HE4、CA125水平分別高于無淋巴結轉移者和腹腔沖洗液或腹水中未找到腫瘤細胞者(P均<0.05)；血清HE4水平隨患者年齡增加、腫瘤分化程度降低及絕經出現而升高(P均<0.05)。詳見表1。

2.4 血清HE4、CA125檢測對子宮內膜癌的診斷效能 血清HE4單項檢測及HE4、CA125聯合檢測診斷子宮內膜癌的敏感度及準確率均高于CA125單項檢測(P均<0.05)，HE4、CA125聯合檢測與HE4單項檢測診斷子宮內膜癌的敏感度及準確率差異無統計學意義(見表2)。血清HE4檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.874，95%CI為0.819～0.928；血清CA125檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.582，95%CI為0.488～0.675；HE4、CA125聯合檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積為0.875，95%CI為0.820～0.929；HE4、CA125聯合檢測對子宮內膜癌的診斷效能更高。詳見圖1。

3 討論

目前，對子宮內膜癌診斷和監測的主要腫瘤標志物是CA125，但與卵巢癌相比，CA125診斷子宮內膜癌的敏感度和特異度均較低，僅適用于晚期子宮內膜癌或復發患者，因此，尋找其他腫瘤標志物尤為重要。近年來研究表明，子宮內膜癌組織中HE的表達水平明顯升高。HE4基因定位于染色體20q12-13.1，全長12 kb，屬于乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族[5]。在惡性腫瘤組織中，特別是卵巢上皮性惡性腫瘤中HE4表達水平升高，引起患者血清HE4水平變化。研究表明HE4在子宮內膜癌早期診斷中優于其他腫瘤標志物。有學者[6,7]證明HE4在鑒別子宮良惡性腫瘤中比CA125更有價值。眾多研究顯示，在對子宮內膜癌的診斷中，HE4檢測的診斷效能優于CA125檢測。

表1 血清HE4、CA125水平與子宮內膜癌臨床病理參數的關系

表2 血清HE4、CA12檢測對子宮內膜癌的診斷效能(%)

圖1 血清HE4、CA125單項檢測與聯合檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線

本研究發現，病例組血清HE4水平高于對照組，而兩組CA125水平差異無統計學意義，說明HE4水平升高是子宮內膜癌發生的高危因素，在鑒別子宮良惡性腫瘤時，HE4可能比CA125更有價值。對于HE4水平較高的患者應引起重視，如診斷性刮宮未提示子宮內膜病變，可行宮腔鏡檢查術，減少對子宮內膜癌的漏診，避免延誤早期治療。我們還發現，子宮內膜癌患者血清CA125、HE4水平呈正相關關系，表明血清CA125、HE4聯合檢測可提高對子宮內膜癌診斷的準確性。

影響子宮內膜癌預后的主要因素包括手術病理分期、組織學類型、腫瘤分級、深肌層浸潤、脈管間隙受侵、腫瘤體積、宮頸轉移、淋巴結轉移、子宮外轉移、治療方案的選擇及患者的全身情況。Zanotti等[8]研究發現血清HE4水平增高與子宮內膜癌患者總體生存率降低、腫瘤無進展生存期及無瘤生存期縮短有關。Moore等[9]研究也發現，HE4檢測對復發性子宮內膜癌的早期診斷及療效評估有重要參考價值。有學者[10]認為血清HE4檢測有利于及早發現子宮內膜癌高危患者。Moore等[9]的研究結果也表明HE4表達與子宮肌層的浸潤深度有關，并認為血清HE4水平可為子宮內膜癌術中是否進行淋巴結清掃提供一定參考。本研究結果顯示，子宮內膜癌患者血清HE4、CA125水平隨肌層浸潤深度、分期增加而逐漸升高，有淋巴結轉移者、腹腔沖洗液或腹水中找到腫瘤細胞者血清HE4、CA125水平分別高于無淋巴結轉移者和腹腔沖洗液或腹水中未找到腫瘤細胞者，血清HE4水平隨患者年齡增加、腫瘤分化程度降低及絕經出現而升高，與相關的研究[9,11]結論一致，說明血清HE4、CA125水平可能與子宮內膜癌的進展和患者預后有關，二者水平升高可能提示預后不良。另外，我們未在不同組織類別的子宮內膜癌患者中發現血清HE4、CA125水平有統計學差異，與馬榮等[12]的觀點不同，這可能與本研究納入病例數較少有關，有待進一步擴大樣本量進行證實。

本研究發現，血清HE4單項檢測及HE4、CA125聯合檢測診斷子宮內膜癌的敏感度及準確率均高于CA125單項檢測，與以上研究結論一致，我們認為HE4、CA125聯合檢測有望為子宮內膜癌診斷提供更多信息，從而彌補單項檢測的的局限性。我們還發現，血清HE4單項檢測診斷子宮內膜癌的ROC曲線下面積大于CA125單項檢測，而HE4、CA125聯合檢測的ROC曲線下面積更大，提示HE4、CA125聯合檢測更有利于子宮內膜良惡性疾病的鑒別，對子宮內膜癌的診斷效能更高。

[1] 謝幸,茍文麗.婦產科學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2013:313-317.

[2] Hsieh CH, Chang CC, Lin H, et al. Can a preoperative CA125 level be a criterion for full pelvic lymphadenectomy in surgical staging of endometrial cancer?[J]. Gynecal Oncol, 2002,86(10):28-33.

[3] 張愛敏,張鵬.血清人附睪分泌蛋白E4和CA125聯合檢測對子宮內膜癌診斷的臨床價值[J].中華婦產科雜志,2012,47(2):125-128.

[4] 陳燕,林鶯鶯,鄭瑜宏,等.血清HE4，CAl25和ROMA指數評估卵巢癌風險性的初步評價[J].中國免疫學雜志,2013,29(2):168-174.

[5] Krichhoff C, Habben I, Ivell R, et al. A major epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors[J]. Biol Reprod, 1991,45(2):350-357.

[6] Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterus[J]. Gynecol Oncol, 2008,110(2):196-201.

[7] 趙靈琴,陳曦,陳魯,等.人附睪分泌蛋白4和CA125聯合檢測在子宮內膜惡性腫瘤與子宮良性腫瘤鑒別診斷中的價值[J].中國癌癥雜志,2012,11(22):820-824.

[8] Zanotti L, Bignotti E, Calza S, et al. Human epididymis protein 4 as a serum marker for diagnosis of endometrial carcinoma and prediction of clinical outcome[J]. Clin Chem Lab Med, 2012,50(12):2189-2198.

[9] Moore RG, Miller CM, Brown AK, et al. Utility of tumor marker HE4 to predict depth myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus[J]. Int J Gynecol Cancer, 2011,21(7):1185-1190.

[10] Bignotti E, Ragnoli M, Zanotti L, et al. Diagnostic and prognostic impact of serum HE4 detection in endometrial carcinoma patients[J]. Br J Cancer, 2011,104(9):1418-1425.

[11] 白朝怡,王穎梅,騰飛,等.血清人附睪蛋白E4及CA125聯合檢測對子宮內膜癌淋巴結轉移的預測價值[J].中華婦產科學,2014,49(7):543-546.

[12] 馬榮,耿曉星,唐麗萍,等.人附睪分泌蛋白4檢測對子宮內膜癌的診斷及預后的意義[J].臨床腫瘤學雜志,2011,19(9):790-792.

顧勁松(E-mail: gjmsj8851@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.023

R711.74

B

1002-266X(2017)03-0073-03

2016-08-22)