腦梗死合并腦白質(zhì)疏松相關(guān)因素分析

張 捷 陳海亮 許 多 張林艷 周杜娟

福州神經(jīng)精神病防治院神經(jīng)內(nèi)科 福州 350008

腦梗死合并腦白質(zhì)疏松相關(guān)因素分析

張 捷 陳海亮 許 多 張林艷 周杜娟

福州神經(jīng)精神病防治院神經(jīng)內(nèi)科 福州 350008

目的 探討腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)的主要發(fā)病因素與發(fā)病機制，以達到降低發(fā)病率及預(yù)防腦梗死的目的。方法 收集2013-10—2015-10在我院神經(jīng)科住院的腦梗死患者，根據(jù)典型影像學改變分為LA組與非LA組。對比2組可能危險因素。采用SPSS 17.0軟件和S-PLUS 8.0軟件，先對可能的危險因素行單因素分析，再用Logistic回歸對初步篩選出的危險因素行多因素分析。比較LA的嚴重程度與篩選出的相關(guān)因素的關(guān)系。結(jié)果 (1)2組間危險因素的單因素分析顯示，年齡、體重指數(shù)、冠心病、血紅蛋白、同型半胱氨酸、腦梗死分型比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。(2)多因素Logistic回歸分析顯示，年齡(OR=1.142，95%CI：1.052～1.239，P=0.001)和同型半胱氨酸(OR=1.212，95%CI：1.023～1.436，P=0.026)是LA的獨立危險因素。(3)Bootstrap法估計相加交互作用指標的可信區(qū)間顯示，年齡和同型半胱氨酸與LA的發(fā)病存在正相加交互作用[RERI=0.01487(95%CI：0.000 32～0.061 15)、AP=0.011 14(95%CI：0.000 61～0.035 63)、S=1.047(95%CI：1.012 70～1.081 76)]。(4)有序多分類Logistic回歸分析顯示，年齡(β=0.093，95%CI：0.056～0.129，P=0.000)越大，LA程度越嚴重；LA程度越嚴重，MMSE評分(β=-0.137，95%CI：-0.189～-0.085，P=0.000)越低。結(jié)論 (1)年齡和同型半胱氨酸是LA的兩個獨立危險因素。(2)年齡和同型半胱氨酸與LA的發(fā)病存在正相加交互作用，即這兩因素的聯(lián)合作用大于單獨作用之和。(3)年齡越大，LA程度越嚴重。(4)LA程度越嚴重，認知功能障礙越明顯。(5)LA的發(fā)病機制不清楚，可能與腦小血管病變有關(guān)。

腦白質(zhì)疏松；同型半胱氨酸；腦梗死

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)由Hachinski等于1987年首先提出，是一個影像學概念，用以描述腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)的彌漫性斑點狀或班片狀改變，其CT表現(xiàn)為低密度影，MRI T2加權(quán)或FLAIR像表現(xiàn)為高信號。隨CT、MRI檢查的普及，發(fā)現(xiàn)腦梗死患者中LA占高比例，腦梗死與LA的關(guān)系密切，可能是一種疾病的不同階段或是不同的類型，若在LA階段加以控制，就可能避免腦梗死的發(fā)生和發(fā)展。本研究通過分析腦梗死合并LA患者的相關(guān)因素，探討其主要危險因素與發(fā)病機制，以加深對LA的認識，達到降低發(fā)病率及預(yù)防腦梗死的目的。本項目已獲得福建省福州神經(jīng)精神病防治院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013-10—2015-10在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者150例，男90例，女60例，平均70.10歲。根據(jù)典型影像學改變分為LA組87例與非LA組63例。

1.2 入選標準 (1)年齡≥18歲。(2)均為我院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者。(3)腦梗死的診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定缺血性卒中的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。(4)能配合完成頭顱CT或MRI、頸部血管彩超、臨床生化指標及MMSE量表等檢查。

1.3 排除標準 (1)非腦梗死。(2)各種原因(如嚴重的失語、視覺聽覺障礙、精神障礙、意識障礙)不能完成臨床檢查和數(shù)據(jù)收集。(3)其他類型的腦白質(zhì)病變(如外傷、缺氧性腦病、遺傳性代謝性疾病、自身免疫性疾病、中毒、感染、腦積水、惡性腫瘤、理化因素等導(dǎo)致的腦白質(zhì)變性)。(4)嚴重的內(nèi)科疾病(如肝腎功能不全、甲狀腺功能減退)。(5)正在服用藥物(如他汀類降脂藥、降壓藥、糖尿病藥物、葉酸、B族維生素、卡馬西平、苯妥英鈉、氨甲喋呤等)。

1.4 數(shù)據(jù)收集 入院當日詳細詢問患者的病史、既往史和個人史，包括性別、年齡、有無高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、卒中史及吸煙、飲酒情況。腦卒中、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥的診斷參照WHO診斷標準。測量患者的身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓，進行MMSE量表評估。次日清晨空腹采肘靜脈血，送檢分析血細胞和臨床生化指標，包括血紅蛋白、葡萄糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸等。相關(guān)醫(yī)技科室進行頸部動脈斑塊、頸動脈內(nèi)膜中層厚度、心電圖及頭顱CT或MRI(包括T1WI、T2WI和FLAIR)等檢查。

1.5 LA的分級 采用Aharon-Ptrelz標準將腦白質(zhì)疏松分為5級：0級，側(cè)腦室周圍未見低密度區(qū)；1級，側(cè)腦室額角或枕角可見低密度區(qū)；2級，側(cè)腦室額角和枕角可見低密度區(qū)；3級，沿側(cè)腦室周圍可見連續(xù)低密度區(qū)；4級，側(cè)腦室周圍及放射冠可見低密度區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 LA組與非LA組危險因素的單因素分析 見表1。年齡、體重指數(shù)、冠心病、血紅蛋白、同型半胱氨酸、梗死分型比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表1 LA組與非LA組危險因素的單因素分析結(jié)果

注：與非LA組比較，*P<0.05

2.2 多因素Logistic回歸分析 見表2。將年齡、體重指數(shù)、冠心病、血紅蛋白、同型半胱氨酸及腦梗死分型為自變量，以LA的有無為因變量進行分析顯示，年齡(OR=1.142，95%CI：1.052～1.239，P=0.001)和同型半胱氨酸(OR=1.212，95%CI：1.023～1.436，P=0.026)是LA的獨立危險因素。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

注：*P<0.05

2.3 年齡和同型半胱氨酸兩因素相加和相乘交互作用分析 應(yīng)用S-PLUS軟件中的Bootstrap法估計相加交互作用指標的可信區(qū)間顯示，RERI=0.014 87(95%CI：0.000 32～0.061 15)，AP=0.011 14(95%CI：0.000 61～0.035 63)，S=1.047(95%CI：1.012 70～1.081 76)，RERI和AP的95%CI>0，S的95%CI>1，可認為年齡和同型半胱氨酸與LA的發(fā)病存在相加交互作用。兩因素相加交互作用引起的超額相對危險度為0.014 87，LA發(fā)病中歸因于兩者交互作用的比例為1.114%。S指數(shù)>1說明年齡和同型半胱氨酸聯(lián)合作用大于兩因素的單獨作用之和。Logistic回歸分析顯示，年齡、同型半胱氨酸的P值>0.05，說明兩者間無相乘交互作用。

2.4 有序多分類Logistic回歸分析 見表3和表4。將年齡和同型半胱氨酸作為協(xié)變量，以LA的分級(0～4)作為因變量進行分析顯示，年齡(β=0.093，95%CI：0.056～0.129，P=0.000)越大，LA越嚴重。將MMSE評分作為協(xié)變量，LA的分級(0～4)作為因變量進行分析顯示，LA越嚴重，MMSE評分(β=-0.137，95%CI：-0.189～-0.085，P=0.000)越低。

表3 LA嚴重程度與危險因素的有序Logistic回歸分析結(jié)果

注：*P<0.05

表4 LA嚴重程度與MMSE評分的有序Logistic回歸分析結(jié)果

注：*P<0.05

3 討論

LA以往被認為是正常老化過程的一部分，被人們忽視，甚至在神經(jīng)影像表現(xiàn)上也被認為是一種無害的發(fā)現(xiàn)。近來，人們認識到LA在認知和運動功能的下降、抑郁癥、腦血管疾病、排尿障礙及其他腦損傷(腔隙性梗死、腦萎縮和胼胝體形態(tài))方面均有一定作用，且預(yù)后差，治療手段有限。因此，尋找和控制危險因素，預(yù)防病變的形成和進展，意義重大。

LA的發(fā)病機制知之甚少，已有的假說認為，可能是由于慢性缺血導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，隨之發(fā)生小動脈硬化的結(jié)果。目前研究主要從血流動力學和微血管病變進行闡述。Webb等[2]認為，LA與腦動脈搏動密切相關(guān)，而后者依賴于主動脈搏動和大血管硬化。動脈硬化降低動脈波形的阻尼，從而增加大腦中動脈血流的搏動，且傳遞到腦小血管，潛在造成腦小血管的破壞，導(dǎo)致LA。Chung等[3]認為，頸靜脈回流在LA發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。頸靜脈回流通過持續(xù)或長期重復(fù)逆行腦靜脈壓傳播和靜脈流出量不足，可能導(dǎo)致慢性腦靜脈高壓、腦靜脈的結(jié)構(gòu)異常變化、腦血流量的降低、內(nèi)皮功能障礙及腦白質(zhì)血管源性水腫等，進而導(dǎo)致LA。Huang等[4]認為，LA腦白質(zhì)的小動脈壁增厚和硬化與細胞外基質(zhì)成分的累積有關(guān)。這些變化可能阻礙白質(zhì)血管周圍組織液的淋巴引流，導(dǎo)致LA白質(zhì)的液體增加。

本組病因?qū)W研究顯示，年齡和同型半胱氨酸是LA的兩個獨立危險因素。年齡和同型半胱氨酸的OR值分別是1.192和1.191，即年齡增加1歲，患LA的危險性增加1.192倍；同型半胱氨酸增加1 μmol/L，患LA的危險性增加1.191倍。兩因素相加和相乘交互作用分析顯示，年齡和同型半胱氨酸與LA的發(fā)病存在正相加交互作用，即兩因素的聯(lián)合作用大于單獨作用之和。年齡和同型半胱氨酸同時也是腦小血管病變的危險因素，支持LA是一種腦小血管病的觀點。缺血性卒中的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房纖顫、吸煙及動脈粥樣硬化斑塊狹窄等。本組LA患者雖然也有上述因素的存在，但與對照組比較，這些因素只是混雜因素并無統(tǒng)計學意義。這與Schulz等[5]的研究結(jié)果一致。該研究顯示，LA與吸煙、高膽固醇血癥、缺血性心臟病、周圍血管疾病或糖尿病不相關(guān)，也與頸動脈疾病的嚴重程度無關(guān)，提示其病因?qū)W獨立于動脈粥樣硬化性疾病之外。

同型半胱氨酸導(dǎo)致LA的可能機制包括：(1)腦室周圍腦白質(zhì)的解剖位置處于分水嶺區(qū)域，幾乎沒有側(cè)支循環(huán)，易受到損害和發(fā)生病理解剖的改變。(2)一種依賴半胱天冬酶-1的程序性細胞死亡模式pyroptosis或參與LA的發(fā)病機制。半胱天冬酶-1被高水平激活時，會引起細胞死亡，并釋放炎性細胞內(nèi)容物，激活免疫反應(yīng)[6]。同型半胱氨酸通過半胱天冬酶-1依賴性炎性體活化，優(yōu)先誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞發(fā)生pyroptosis[7]，造成血管內(nèi)皮細胞功能障礙和血腦屏障的通透性增高，導(dǎo)致大分子物質(zhì)外滲和局部水腫，引起白質(zhì)損害。(3)同型半胱氨酸引起顱內(nèi)小動脈玻璃樣變性和增厚，進而阻礙白質(zhì)血管周圍組織液的淋巴回流，加重白質(zhì)的液體聚集，最終形成LA。年齡是LA的另一個危險因素，與同型半胱氨酸有正相加交互作用。有序Logistic回歸分析顯示，LA的嚴重程度隨老年人年齡的增加而加重，這種現(xiàn)象的機制可能是：老年人的血腦屏障功能減退，受到有害因素的侵襲更易發(fā)生通透性的改變；同時，腦白質(zhì)髓鞘內(nèi)的卵磷脂隨年齡增長逐年減少，易發(fā)生脫髓鞘性改變，從而導(dǎo)致LA的程度不斷加劇。

認知功能下降與LA有密切的相關(guān)性，嚴重的LA患者發(fā)生癡呆的風險增加了幾乎4倍[8]。腦白質(zhì)纖維束的損傷可能導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)下之間的網(wǎng)絡(luò)全面斷開，導(dǎo)致全面認知障礙和血管性癡呆。本組有序Logistic回歸分析顯示，LA與MMSE評分相關(guān)，即患者認知功能的損害隨LA程度的加重而加重。LA的主要臨床表現(xiàn)就是認知的下降，從而導(dǎo)致生活質(zhì)量的不斷惡化。Price等[9]的研究提示，LA牽涉到AD/VAD譜系癡呆工作記憶和視空間障礙的特定閾值點。當LA累及3%以上白質(zhì)時，工作記憶將受損；更多的腦白質(zhì)疏松(13%)受累，會出現(xiàn)視空間障礙。一個縱向研究[10]表明，盡管廣泛性腦白質(zhì)疏松患者的認知功能損害起初是輕度的，但隨著時間的推移，會發(fā)生進一步的全面惡化。

目前看來，LA是一逐漸進展性疾病，尤其后期LA分級達4級時，患者可能出現(xiàn)嚴重的癡呆，往往臥床不起，生活不能自理，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，尋求治療與預(yù)防LA進展的藥物與方法對患者和社會都有重要的意義。目前對于LA尚無確切的治療方法，早期口服維生素B6、B12及葉酸糾正同型半胱氨酸水平，可能預(yù)防白質(zhì)病變的進展。但這仍需要大量的臨床研究予以進一步的證實。本研究的不足之處是樣本數(shù)量偏小，有些其他危險因素或未歸納其中，LA的病因與發(fā)病機制仍不清楚，仍需大樣本的病例對照研究予以明確。

[1] 潘金仁，陳坤.隊列研究資料相加交互作用可信區(qū)間的Bootstrap法估計[J].中華流行病學雜志，2010，31(7)：808.

[2] Webb AJ，Simoni M，Mazzucco S，et al.Increased Cerebral Arterial Pulsatility in Patients With Leukoaraiosis：Arterial Stiffness Enhances Transmission of Aortic Pulsatility[J].Stroke，2012，43(10)：2 631.

[3] Chung CP，Hu HH.Pathogenesis of leukoaraiosis：role of jugular venous reflux[J].Med Hypotheses，2010，75(1)：85.

[4] Huang YH，Zhang WW，Lin L，et al.Could changes in arterioles impede the perivascular drainage of interstitial fluid from the cerebral white matter in leukoaraiosis?[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2010，36(3)：237.

[5] Schulz U，Meagher T，Rothwell PM，et al.Leukoaraiosis is unrelated to carotid stenosis or risk factors for atherosclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81：e18.

[6] 鄔皓晨，陳勇軍，徐易塵，等.Caspase-1在炎癥及程序性細胞死亡過程中的作用[J].中國細胞生物學學報，2011，33(2)：182.

[7] Xi H，Zhang YL，Xu YJ，et al.Caspase-1 Inflammasome Activation Mediates Homocysteine-Induced Pyrop-Apoptosis in Endothelial Cells[J]. Circ Res，2016，118(10)：1 25-1 539.

[8] Debette S，Beiser A，DeCarli C，et al.Association of MRI markers of vascular brain injury with incident stroke，mild cognitive impairment，dementia，and mortality：the Framingham Offspring Study[J].Stroke，2010，41(4)：600.

[9] Price CC，Mitchell SM，Brumback B，et al.MRI-leukoaraiosis thresholds and the phenotypic expression of dementia[J].Neurology，2012，79(8)：734.

[10] Jokinen H，Kalska H，Ylikoski R，et al.Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease：the LADIS Study[J].Cerebrovasc Dis，2009，27(4)：384.

(收稿2016-08-08)

Correlation factor analysis of cerebral infarction complicated with leukoaraiosis

ZhangJie，ChenHailiang，XuDuo，ZhangLinyan，ZhouDujuan

DepartmentofNeurology，F(xiàn)uzhouPreventionandCureHospitalforNeuropathyandPsychosis，F(xiàn)uzhou350008，China

Objective To explore the main pathogenic factors and pathogenesis of leukoaraiosis(LA)for the purpose of reducing its incidence and preventing cerebral infarction.Methods The selected inpatients with cerebral infarction in the department of neurology in our hospital from October 2013 to October 2015 were collected continuously.According to the typical imaging changes，cases were divided into LA group and non-LA group.The possible risk factors were compared between two groups.The data were analyzed by SPSS 17.0 and S-PLUS 8.0.First，the possible risk factors were analyzed by univariate analysis，and then Logistic regression was used in multivariate analysis.The relationship between the severity of LA and the screened factors were compared.Results Univariate analysis of the risk factors showed that the differences in age，body mass index，coronary heart disease，hemoglobin，homocysteine cevebral infarction subtype were statistically significant between the two groups(allP<0.05).Then the multivariate Logistic analysis revealed that age(OR=1.142，95%CI：1.052 to 1.239，P=0.001)and homocysteine(OR=1.212，95%CI：1.023 to 1.436，P=0.026)were the independent risk factors for LA.Additionally，the additive interaction of Bootstrap estimation method for confidence intervals revealed that both age and homocysteine had additive interactions with LA[RERI=0.014 87(95%CI：0.000 32 to 0.061 15)，AP=0.011 14(95%CI：0.000 61 to 0.035 63)，S=1.047(95%CI：1.012 70 to 1.081 76)].Furthermore，Logistic regression analysis on ordinal multi-classification data revealed that the older they grew，the more seriously the degree of LA(β=0.093，95%CI：0.056 to 0.129，P=0.000)，and the lower the MMSE scores(β=-0.137，95%CI：-0.189 to -0.085，P=0.000).Conclusion Firstly，age and homocysteine are the two independent risk factors for LA.Secondly，age and homocysteine have positive additive interactions with LA，namely the combined effect of these two factors is greater than the sum of the single effects.Thirdly，the older they grow，the more seriously the degree of LA.Fourthly，the more serious the degree of LA is，the more obvious cognitive impairment.Finally，the pathogenesis of LA remains unclear，which may be related to cerebral small vessel diseases.

Leukoaraiosis；Homocysteine；Cerebral infarction

福州市衛(wèi)生局青年科研項目(2013-S-wq21)

R743.33

A

1673-5110(2017)02-0005-04