責任性顱內動脈粥樣硬化性狹窄致首發缺血性腦卒中解剖模式與發病機制的關系

王炎強， 孫紹洋， 王玉鴿， 伍愛民， 楊 渝， 戴永強， 陸正齊， 胡學強

責任性顱內動脈粥樣硬化性狹窄致首發缺血性腦卒中解剖模式與發病機制的關系

王炎強1， 孫紹洋2， 王玉鴿3， 伍愛民3， 楊 渝3， 戴永強3， 陸正齊3， 胡學強3

目的 探討責任性顱內動脈粥樣硬化性狹窄(Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)致首發缺血性腦卒中(Ischemic stroke，IS)解剖模式與發病機制的關系。方法 回顧性分析261例責任性ICAS 致首發IS患者的臨床資料。根據彌散加權成像(DWI)的影像學表現分為單發病灶(皮質-皮質下梗死、皮質梗死、皮質下梗死)，彌散病灶，多發病灶(單側前循環或后循環多發梗死)；卒中機制分為動脈到動脈栓塞、原位血栓形成、穿支動脈閉塞、低灌注、多發機制等。結果 單發皮質下梗死是責任性ICAS 致首發IS最常見的卒中模式(41.38%，108/261)；責任性ICAS 致IS主要發病機制為穿支動脈閉塞(41.38%，108/261)；責任性ICAS 致IS的解剖模式與發病機制顯著相關(r=0.384，P=0.001)，穿支動脈閉塞與皮質下梗死相關 (r=0.805，P=0.001)，彌散梗死、單側前循環多發梗死、后循環多發性梗死，分別與動脈到動脈栓塞(r=0.853，P=0.001；r=0.860，P=0.001；r=0.281，P=0.001)、及多發機制(r=0.792，P=0.001；r=0.883，P=0.001；r=0.213，P=0.001)相關。結論 卒中解剖模式有助于明確責任性ICAS 致缺血性腦卒中的發病機制，有利于指導其臨床診治及預防措施的擬定。

缺血性腦卒中； 顱內動脈粥樣硬化性狹窄； 解剖模式； 發病機制； 彌散加權成像

顱內動脈粥樣硬化性狹窄 (Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS) 是世界范圍內人群缺血性腦卒中(Ischemic stroke，IS)的常見病因，尤其在亞洲。癥狀性ICAS是所有卒中亞型患者復發的高危因素，研究報道 37%～51%缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者與ICAS密切相關[1，2]。盡管ICAS卒中機制與損傷模式的研究已有報道，僅限于單一卒中模式、病因、機制分析，或僅由頸內動脈狹窄或大腦中動脈狹窄致卒中的探討[3～7]，對于責任性ICAS 致首發缺血性腦卒中發病機制與解剖模式的報道甚少。因此，本研究系統的探討了責任性ICAS 致首發缺血性腦卒中發病機制與解剖模式的相關性，提高了判定其發病機制的準確性，對臨床制定確實可行的、針對其發病機制的治療策略有重要意義。

1 資料和方法

1.1 入選標準 回顧性分析2008年1月～2013年12月就診于我院神經科的責任性ICAS致首發缺血性卒中患者261例，其中男157例，女104例，年齡35～91歲，平均年齡(65.71±11.34)歲，≥60歲175例(60.15%)，其中81.61%(213/261)行CT血管造影(CTA，CT angiography)檢查。入選標準：(1)責任性ICAS相關性首發缺血性卒中患者，病程<7 d，年齡≥18歲。(2)所有患者均符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》中腦梗死的診斷標準，并經頭部彌散加權磁共振成像(DWI)和磁共振血管造影(MRA)和(或)CT血管造影確診，所有患者均簽署知情同意書。所有患者24 h內完成頭部CT、經顱多普勒超聲、頸動脈彩超、常規心電圖，24 h動態心電圖、超聲心動圖檢查，3 d內完成磁共振成像(MRI)、磁共振血管造影(MRA)和(或)CT血管造影、彌散加權成像(DWI)檢查，并視其病情予以冠狀動脈造影檢查，所有影像學資料均由兩個神經科有經驗醫師獨立地對其結果進行評閱分類[2]。

1.2 排除標準 DWI顯示與臨床表現不相符的急性梗死灶以及DWI顯示的梗死病灶不在同側顱內動脈供血區患者；既往有腦卒中、短暫性腦缺血發作、腦出血病史患者；無腦血管狹窄的缺血性腦卒中患者；有顱內外動脈同時存在粥樣硬化及升主動脈或主動脈弓近端動脈粥樣硬化的缺血性腦卒中患者；應用降脂藥物治療超過1 m者；進行溶栓或其他血管內介入治療者；心源性相關的卒中包括近期心肌梗死(<4 w)、心房顫動、人工瓣膜、擴張型心肌病、風濕性二尖瓣或主動脈瓣病變、左心耳血栓形成、左心室附壁血栓、左心室室壁瘤、心房粘液瘤、感染性心內膜炎、升主動脈或主動脈弓近端動脈粥樣硬化患者；患有動脈夾層、煙霧病、血管炎、風濕免疫病、惡性腫瘤、外傷、凝血功能障礙或血液系統疾病者；其他無法明確病因患者；皮質下病灶在DWI上表現直徑小于15 mm者；各種腔隙綜合征患者；雙側前循環或前后循環均有梗死病變者；檢查及資料記錄不全患者[2，8]。

1.3 臨床資料 包括人口統計學，危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟疾病病史，代謝綜合征)，吸煙，飲酒等，及磁共振成像(MRI)與磁共振血管造影(MRA)和(或)CTA，頸動脈多普勒超聲，心電圖，超聲心動圖等檢查。各血項目入院后第2 d收取標本，影像學于入院后3 d內完成。

1.4 血管評估 顱內動脈包括頸內動脈(ICA)遠端(包括海綿狀與巖段)，大腦中動脈(MCA)，大腦前動脈(ACA)，大腦后動脈(PCA)，基底動脈，椎動脈(VA)遠端(包括硬膜內V4段)[9]。顱內動脈粥樣硬化性狹窄依據頭部MRA檢查，采用華法林阿司匹林治療癥狀性顱內疾病(WASID)研究中描述的方法計算[10]，狹窄率= (1-狹窄直徑/正常直徑)×100%，只有顱內血管狹窄≥ 50%或閉塞者納入研究。

1.5 卒中機制與解剖模式的判定 卒中機制根據DWI 、血管造影、臨床特征分為動脈到動脈栓塞，原位血栓形成、穿支動脈閉塞、低灌注、多發機制(兩個或兩個以上機制)[9，11]。卒中解剖模式據腦動脈血供分布[11，12]，據DWI所示梗死灶部位、大小、分布分型：單發病灶(皮質-皮質下梗死、皮質梗死、皮質下梗死(其直徑> 15 mm)；彌散病灶(單血管支配的區域，包括<15 mm的彌散性病灶或≥ 15 mm融合性病灶伴另外病灶)；多發病灶(多血管支配的區域，包括單側前循環或單側后循環)；前循環包括ACA、MCA、脈絡膜前動脈、分水嶺等；后循環包括PCA、基底動脈的旋支、椎動脈、小腦動脈、小腦分水嶺等[12，13]。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。計數資料以陽性例數、構成比表示。單因素計數資料采用R×C列聯表表示，采用Spearman等級相關分析；兩變量間采用皮爾森相關性分析，以P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 納入2008年1月～2013年12月于本科就診住院的卒中患者共3137例，根據本研究排除標準，剔除2876例不符合入組條件患者，(如：DWI顯示的急性梗死病灶與臨床表現不相符及梗死病灶不在同側顱內動脈供血區120例，腦卒中、短暫性腦缺血發作、腦出血123例，心源性卒中患者109例，無血管粥樣硬化狹窄致缺血性腦卒中387例，顱外動脈粥樣硬化性狹窄致缺血性腦卒中86例，顱內外動脈粥樣硬化性狹窄致缺血性腦卒中127例，皮質下病灶在DWI上表現直徑是小于15 mm 42例；各種腔隙綜合征患者32例；雙側前循環或前后循環均有梗死病變患者24例，應用降脂藥物治療超過1 m患者1048例；進行溶栓或其他血管內介入治療患者11例；其他明確病因患者41例；其他無法明確病因患者56例，檢查及資料記錄不全患者670例)，261例ICAS導致的首發缺血性腦卒中患者納入研究，年齡35～91歲，平均年齡(65.71±11.34)歲；男，157例，女104例；≥60歲175例(60.15%)。

2.2 卒中模式與發病機制分布 261例責任性ICAS致IS患者中，卒中模式以單發皮質下梗死多見(41.38%，108/261)，其次為單側前循環多發性梗死(28.74%，75/261)，而皮質-皮質下及皮質梗死出現率較低，分別為1.15%(3/261)、0.766%(2/261)；卒中機制中穿支動脈閉塞占41.38%(108/261)，多發機制占34.10%(89/261)，動脈到動脈栓塞占22.99% (60/261)，單純原位血栓形成與低灌注分別僅有0.766%(2/261)。其中多發機制包括動脈到動脈栓塞聯合穿支動脈閉塞20.69%(54/261)，動脈到動脈栓塞聯合低灌注 9.2%(24/261)，動脈到動脈栓塞聯合穿支動脈閉塞與低灌注4.21%(11/261)。

2.3 卒中模式與發病機制相關性 卒中解剖模式與發病機制機制相關(r=0.384，P= 0.001)。其中皮質-皮質下梗死(r=0.197，P=0.001)，皮質梗死(r=0.161，P=0.009)，彌散梗死(r=0.853，P=0.001)，單側前循環多發梗死(r=0.860，P=0.001)，后循環多發性梗死(r=0.281，P=0.001)分別與動脈到動脈栓塞機制相關；皮質下梗死主要由穿支動脈閉塞致的(r=0.929，P=0.001)；彌散梗死(r=0.792，P=0.001)、單側前循環多發梗死(r=0.883，P=0.001)、后循環多發性梗死(r=0.213，P=0.001)由多發機制致(見圖 1、表1)。

A：皮質-皮質下梗死；B：皮質梗死；C：皮質下梗死；D：彌散梗死；E：單側前循環多發梗死；F：后循環多發性梗死

DWI動脈到動脈栓塞穿支動脈閉塞原位血栓形成低灌注多發機制總計單發梗死皮質-皮質下梗死皮質梗死皮質下梗死彌散梗死多發梗死單側前循環多發梗死后循環多發梗死總計1(33.3%)**2(100%)**0**33(49.25%)**24(32%)**1(16.7%)**600*0108(100%)**0**0**0**1082(66.7%)**0**000020**0**002(1.8%)**02000**34(50.75%)**49(66.2%)**5(83.3%)**893210867756261

注：采用R×C列聯表，Spearman等級相關分析r=0.384，P=0.001；兩變量間以皮爾森相關性分析*P<0.05；**P<0.01

3 討 論

腦動脈狹窄的卒中機制與損傷模式的研究已有報道，但由于種族、腦動脈狹窄的診斷標準及狹窄程度判定、顱內血管的范圍、卒中發病與DWI成像的時間間隔、卒中模式與機制的定義、心源性因素是否剔除、樣本量大小的不同[14～18]，致使研究結果的準確性及可靠性尚存爭議。本研究據WASID (warfarin aspirin symptomatic intracranial disease trial criteria)標準判定顱內動脈狹窄且多數患者行CTA檢查、以DWI 評價卒中模式、卒中發生3 d內行DWI成像檢查、顱內血管范圍準確、排除心源性栓塞或顱外動脈病變的潛在因素，是初次全面探討責任性ICAS致首發缺血性腦卒中患者的發病機制與解剖模式關系的大樣本回顧性分析。

本研究發現責任性ICAS致首發缺血性腦卒中的解剖模式與發病機制密切相關。顱內大動脈粥樣硬化性狹窄病變是單發皮質下梗死、彌散梗死、單側前循環多發梗死主要病因。不同于Kang等以TOAST分型標準，未排除心源性及升主動脈或主動脈弓近端動脈粥樣硬化病因的報道，皮質-皮質下梗死、多發性梗死病因為心源性栓塞，而單側前循環多發梗死及小散發梗死病因多為大動脈粥樣硬化型梗死[13]。責任性ICAS致首發缺血性腦卒中常見發病機制依次為穿支動脈閉塞、多發機制、動脈-動脈栓塞。而不同于Man B L報道 ICAS易導致穿支動脈、邊緣帶病變及Hwang等報道顱內動脈狹窄易出現動脈-動脈栓塞、血流動力學障礙的致病機制[19，20]。單發皮質下梗死是最常見的卒中模式，可能與皮質下解剖結構缺乏側支循環，皮質支側支循環豐富，導致梗死易局限于皮質下部位，而皮質免于受累有關。單發皮質下梗死與穿支動脈閉塞密切相關，穿支動脈閉塞是ICAS致的缺血性腦卒中最常見的單一機制，本研究排除了穿支動脈口的粥樣硬化、穿支動脈脂質樣變病因及各種腔隙性綜合征，心源性因素，其次穿支動脈來源于顱內大動脈[21]，可確認穿支動脈閉塞由ICAS影響穿支所致，即載體動脈狹窄、斑塊或血栓堵塞穿支動脈口所致[22，23]。原位血栓形成機制僅為0.77%，推測可能與ICAS病變病理生理進展過程及側支循環開放代償有關。

其次，本研究結果發現彌散及單側前循環多發梗死分別與動脈-動脈栓塞、多發機制密切相關，推測與存在ICAS前提下低灌注區栓子形成及清除障礙有關[17]。低灌注僅有0.766%，低灌注損傷最易合并多發機制，我們結果表明近端動脈狹窄致血流動力學障礙導致了栓子清除障礙，堵塞遠端血管導致了梗死發生[16，17]，動脈-動脈栓塞聯合穿支動脈閉塞是在責任性ICAS致缺血性腦卒中最常見的多發機制，我們結果與Lee DK and Man BL 等報道一致，表明穿支動脈閉塞和栓子形成，存在或不存在血流動力學障礙致低灌注是責任性ICAS致缺血性腦卒中主要發病機制[16，19]。

本研究具有以下局限性：沒有行腦血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)、經食道超聲、微栓子檢測、病理組織檢查，因此對責任性ICAS致缺血性腦卒中的發病機制只能進行推測，在以后的臨床研究工作中應不斷完善。

總之，本研究表明責任性ICAS致首發缺血性腦卒中發病模式中最常見的病變是單發皮質下梗死，其次單側前循環多發梗死。單發機制主要為穿支動脈閉塞，多發機制以動脈到動脈栓塞聯合穿支動脈閉塞多見。責任性ICAS致缺血性腦卒中解剖模式的研究有利于其發病機制的明確及指導治療策略的制定，值得進一步探討。

[1]Qian Y，Pu Y，Liu L，et al. Low HDL-C level is associated with the development of intracranial artery stenosis：analysis from the Chinese IntraCranial AtheroSclerosis (CICAS) study[J]. PLoS One，2013，8(5)：e64395.

[2]王炎強，孫紹洋，張炳俊，等. 老年顱內動脈粥樣硬化性狹窄致缺血性腦卒中患者危險因素分析[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2015，(5)：459-462.

[3]Lei C，Wu B，Liu M，et al. Risk factors and clinical outcomes associated with intracranial and extracranial atherosclerotic stenosis acute ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(5)：1112-1117.

[4]陸正齊，王炎強. 中國顱內動脈粥樣硬化性狹窄的研究現狀與未來[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2015(5)：449-450.

[5]Ghosh M，Ghosh K，Chatterjee A，et al. Correlation of intracranial atherosclerosis with carotid stenosis in ischemic stroke patients[J]. Ann Indian Acad Neurol，2015，18(4)：412-414.

[6]Dubow JS，Salamon E，Greenberg E，et al. Mechanism of acute ischemic stroke in patients with severe middle cerebral artery atherosclerotic disease[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(5)：1191-1194.

[7]Chen H，Hong H，Liu D，et al. Lesion patterns and mechanism of cerebral infarction caused by severe atherosclerotic intracranial internal carotid artery stenosis[J]. J Neurol Sci，2011，307(1/2)：79-85.

[8]王炎強，孫紹洋，張炳俊，等. 大動脈粥樣硬化性首發急性缺血性卒中的危險因素及分布特點分析[J]. 中國神經精神疾病雜志，2016，42(4)：7-12.

[9]Kim JS，Nah HW，Park SM，et al. Risk factors and stroke mechanisms in atherosclerotic stroke：intracranial compared with extracranial and anterior compared with posterior circulation disease[J]. Stroke，2012，43(12)：3313-3318.

[10]WASIDT Investigators. Design，progress and challenges of a double-blind trial of warfarin versus aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis[J]. Neuroepidemiology，2003，22(2)：106-117.

[11]Yoon Y，Lee DH，Kang DW，et al. Stroke recurrence patterns are predicted by the subtypes and mechanisms of the past，non-cardiogenic stroke[J]. Eur J Neurol，2013，20(6)：928-934.

[12]Tatu L，Moulin T，Vuillier F，et al. Arterial territories of the human brain[J]. Front Neurol Neurosci，2012，30：99-110.

[13]Kang DW，Chalela JA，Ezzeddine MA，et al. Association of ischemic lesion patterns on early diffusion-weighted imaging with TOAST stroke subtypes[J]. Arch Neurol，2003，60(12)：1730-1734.

[14]Chen H，Hong H，Liu D，et al. Lesion patterns and mechanism of cerebral infarction caused by severe atherosclerotic intracranial internal carotid artery stenosis[J]. J Neurol Sci，2011，307(1-2)：79-85.

[15]Kang DW，Chu K，Ko SB，et al. Lesion patterns and mechanism of ischemia in internal carotid artery disease：a diffusion-weighted imaging study[J]. Arch Neurol，2002，59(10)：1577-1582.

[16]Lee DK，Kim JS，Kwon SU，et al. Lesion patterns and stroke mechanism in atherosclerotic middle cerebral artery disease：early diffusion-weighted imaging study[J]. Stroke，2005，36(12)：2583-2588.

[17]Wong KS，Gao S，Chan YL，et al. Mechanisms of acute cerebral infarctions in patients with middle cerebral artery stenosis：a diffusion-weighted imaging and microemboli monitoring study[J]. Ann Neurol，2002，52(1)：74-81.

[18]Oyama N，Moriwaki H，Yamada N，et al. Estimation of stroke etiology from lesion patterns on diffusion-weighted magnetic resonance imaging in patients with carotid artery occlusive disease[J]. Eur Neurol，2013，69(3)：142-148.

[19]Man BL，Fu YP，Chan YY，et al. Lesion patterns and stroke mechanisms in concurrent atherosclerosis of intracranial and extracranial vessels[J]. Stroke，2009，40(10)：3211-3215.

[20]Hwang J，Kim SJ，Bang OY，et al. Ischemic stroke in Takayasu’s arteritis：lesion patterns and possible mechanisms[J]. J Clin Neurol，2012，8(2)：109-115.

[21]Kim JS，Nah HW，Park SM，et al. Risk factors and stroke mechanisms in atherosclerotic stroke：intracranial compared with extracranial and anterior compared with posterior circulation disease[J]. Stroke，2012，43(12)：3313-3318.

[22]Kim BJ，Kim JS. Ischemic stroke subtype classification：an Asian viewpoint[J]. J Stroke，2014，16(1)：8-17.

[23]Gao S，Wang YJ，Xu AD，et al. Chinese ischemic stroke subclassification[J]. Front Neurol，2011，2：6.

Relationship between topographic patterns and mechanisms in intracranial atherosclerotic stenosis related first-ever Ischemic Stroke

WANGYanqiang，SUNShaoyang，WANGYuge，etal.

(DepartmentofNeurology，TheAffiliatedHospitalofWeifangMedicalUniversity，Weifang261031，China)

Objective To evaluate the relationship between topographic patterns and mechanism in ischemic stroke with intracranial atherosclerotic stenosis(ICAS). Methods We retrospectively investigated 261 patients who had ICAS with ischemic stroke. The patients’ characteristics were reviewed，ischemic patterns were divided into single (corticosubcortical，cortical，subcortical lesion)，scattered，multiple lesions. Stroke mechanisms were categorized as artery to artery embolism (A-A)，in situ thrombotic occlusion (STO)，local branch occlusion (LBO)，hemodynamic impairment (HI)，and multiple mechanisms. Results In all of the patients who had ICAS with ischemic stroke，single subcortical (41.4) lesions were most commonly seen in all the lesion patterns，the most frequent lesion mechanism was LBO (66.3). There was a statistically significant association between topographic patterns on DWI and different stroke mechanisms (r=0.384，P=0.001). LBO was related with subcortical lesions (r=0.805，P=0.001)，scattered，multiple lesions in unilateral anterior circulation，multiple lesions in posterior circulation were especially association with A-A (r=0.853，P=0.001；r=0.860，P=0.001；r=0.281，P=0.001) and multiple mechanisms (r=0.792，P=0.001；r=0.883，P=0.001；r=0.213，P=0.001). Conclusion Topographical patterns were helpful to verify etiology mechanism in ICAS with ischemic stroke.

Ischemic stroke； Intracranial atherosclerotic stenosis； Topographic patterns； Mechanisms； DWI

1003-2754(2017)01-0043-05

2016-09-30；

2016-12-16

山東省醫藥衛生科技發展計劃項目(No. 2015WS0051)

(1.濰坊醫學院附屬醫院神經內科，山東 濰坊 261031；2.青島大學醫學院附屬醫院神經內科，山東 青島 266000；3.中山大學附屬第三醫院神經內科，廣東 廣州 510630)

王炎強，E-mail：Wangqiangdoctor@126.com

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A