化療藥物致可逆性胼胝體壓部綜合征1例報告

徐 芳， 黃 玲， 殷春立， 王 磊

化療藥物致可逆性胼胝體壓部綜合征1例報告

徐 芳， 黃 玲， 殷春立， 王 磊

1 臨床資料

患者，男，25歲。因“發作性雙眼上竄，意識喪失，言語障礙，張嘴、伸舌困難3 d”于2015年11月9日收治我科。11月6日8：30化療即將結束時，出現全身顫抖，雙眼上竄，意識喪失，08：45患者意識恢復，可以點頭回答問題，對上述過程不能回憶，自覺全身乏力。19：53行頭部MRI檢查DWI像示雙側半卵圓中心、胼胝體及雙側內囊后肢高信號，以胼胝體壓部明顯(見圖1)。11月8日凌晨突發言語障礙，張嘴、伸舌困難，無聽理解障礙，并出現坐立不安，5 h后恢復言語功能。11：37復查頭部MRI雙側大腦半球大致對稱，雙側半卵圓中心及側腦室旁白質、胼胝體及雙側內囊后肢見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，flair像呈稍高信號(見圖2)。11月9日晨起，癥狀再次出現，收入我科治療。患者于發病前20 d(即10月20日)腹腔鏡下降結腸癌根治術、直腸癌經腹前切除術。術后2 w(11月4日)給以mFolfox6方案化療：奧沙利鉑 85 mg/m2150 mg VD3 h d1，亞葉酸鈣 200 mg/m2300 mg VD2 h d1，氟尿嘧啶 400 mg/m20.5 g 壺入 d1，氟尿嘧啶 2400 mg/m24.0 g 泵入46 h。化療47 h出現神經系統癥狀。入科查體：體溫36.7 ℃，呼吸17次/min，脈搏74次/min，血壓116/84 mmHg。心肺腹查體未見異常。神清，略躁動，定向力、理解力、判斷力等檢查配合欠佳，不完全性運動失語。雙側瞳孔等大等圓，光反應正常，眼球活動正常，無眼震。粗測感覺正常，額紋對稱，鼻唇溝對稱，張口、示齒、鼓腮、伸舌均不能。聽力粗測正常。無肌萎縮，四肢肌力5級，肌張力正常。肢體深、淺感覺檢查不能配合。四肢腱反射()，雙側Babinski征可疑陽性。指鼻、輪替、跟膝脛試驗：穩準。

輔助檢查及化驗。腰穿：腦脊液壓力95 mmH2O，常規、生化、涂片未見明顯異常。腦脊液自身免疫相關抗體、副腫瘤綜合征相關抗體未見異常。血滲透壓 293 mosm/kg，血氨57 μmol/L。認知功能(大學本科)MOCA：25分，MMSE：30分。腦電圖：24 h動態腦電監測未見癲癇樣放電及慢波異常。11月10日增強MRI：雙側半卵圓中心及側腦室旁白質、胼胝體、雙側內囊后肢及腦干見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，邊界不清；增強掃描腦實質內未見確切異常強化灶(見圖3)。經治療后11月18日復查頭部MRI，提示：右側額葉見條片狀長T1長T2信號，于FLAIR像呈高信號，DWI像未見異常高信號(見圖4)，較發病初期明顯好轉。

診斷及治療：考慮化療藥物誘導的累及腦白質腦病。入科后給以靜點丙種球蛋白及少量脫水降顱壓藥物，癥狀未再發作。

圖1 頭部MRI(2015年11月6日 19：53)：DWI像示雙側半卵圓中心、胼胝體及雙側內囊后肢高信號，胼胝體壓部DWI高信號更明顯

圖2 復查頭部MRI (2015年11月8日 11：37)：雙側半卵圓中心及側腦室旁白質、胼胝體及雙側內囊后肢見T2稍高信號，于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，較2011年6月DWI高信號更明顯，范圍擴大

圖3 頭部MRI (2015年11月10日)：雙側半卵圓中心及側腦室旁白質、胼胝體、雙側內囊后肢于DWI像上呈高信號，ADC呈低信號，較11月8日DWI信號減弱

圖4 治療后復查頭部MRI(2015年11月18日 16：17)：右側額葉見條片狀長T1長T2信號，DWI像未見異常高信號

2 討 論

可逆性胼胝體壓部病變綜合征(reversible splenial lesion syndrome，RESLES)是一個新的臨床影像學綜合征，具有典型的影像學特征。主要為腦白質受累，其中胼胝體壓部為典型受累部位。頭部MRI是診斷RESLES重要手段，常表現為胼胝體壓部橢圓形T1WI等或低信號，T2WI稍高信號，FLAIR高信號，DWI高信號，ADC低信號，邊界清，周緣無明顯水腫及占位效應，增強后無強化，可累及整個胼胝體，甚至其他部位腦白質，皮質常不受累，可在1～2 w內恢復正常。

Kim[1]1999年首先報道了一組服用抗癲癇藥物患者出現了胼胝體壓部可逆性病變。認為可能與抗癲癇藥物毒性相關。2011年Garcia-Monco JC等[2]提出可逆性胼胝體壓部病變綜合征(reversible plenial lesion syndrome，RESLES)概念。目前認為RESLES為一組臨床影像綜合征，其疾病譜廣泛，可包括伴有胼胝體壓部可逆性病變的輕微腦炎/腦病、癲癇及抗癲癇藥物驟停、代謝性腦病等。目前觀察到RESLES病因主要有感染或疫苗接種[3]；癲癇發作、服用抗癲癇藥物及抗癲癇藥物撤藥[1，4]；低鈉血癥、低血糖等代謝異常。兒童發病多與病毒感染、疫苗接種相關，成人發病病因更復雜。其神經系統表現缺乏特異性，主要表現為譫妄、意識障礙、癲癇、嗜睡、共濟失調等。發病機制目前不明確，其頭部MRI表現提示為腦細胞毒性水腫，而無血腦屏障破壞。推測與細胞膜離子泵異常，腦滲透壓改變、代謝物局部蓄積有關。而胼胝體壓部的髓鞘中水含量較周圍組織多，其調節水、電解質失衡的自身保護機制可能不足，因此可能更容易發生細胞毒性水腫。2006年Takanashi等[5]認為輕度腦炎/腦病伴可逆性胼胝體壓部病變(clinically mild encepha1itis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS)患者的其它區域白質也可出現胼胝體壓部類似病變，提出MERS譜系的概念，將其分為MERS I型(僅累及胼胝體壓部，病灶多呈類圓形)和MERSⅡ型[延伸到白質和(或)整個胼胝體受累]。研究者[6]認為，1型與2型演變的兩個不同階段，即白質病灶較胼胝體壓部處病灶消失早，經過一段時間治療2型先向1型轉化最終病灶完全消失，且轉變發生在較短時間內。筆者認為此種分型可擴展應用于RESLES，即按病變累及范圍分為RESLESI型，RESLESⅡ型。

化療是治療腫瘤的重要手段，有一些化療藥物易造成神經系統損傷。Fujikawa等[7]用擴散加權成像研究，認為化療藥物引起的腦白質損傷有擴散的減低，是神經毒性的細胞內水腫所致。國外有關于應用氟尿嘧啶導致意識障礙、震顫等中樞神經系統損傷病例的報告[8]。氟尿嘧啶誘發腦白質病變確切機制目前還不清楚，需要進一步動物實驗證實。推測有兩種可能機制：(1)中間代謝酶缺陷，5-FU不能正常代謝，產生中間代謝產物通過血-腦脊液屏障，引起中樞神經系統癥狀；(2)5-FU正常代謝，但其代謝產物血氨因某些原因出現異常氨蓄積，從而引起心腎功能障礙和腦白質病。

國內有2例關于化療導致腦損傷報告[9]，但未引入RESLES概念。我們所報道患者既往無癲癇病史，無發熱感染征象，無其它毒物接觸史，化療前各項化驗指標正常，化療即將結束時出現顫抖、意識喪失，發作性言語障礙、煩躁等癥狀，第一次發作時血漿滲透壓、血糖等指標正常，頭部MRI檢查提示胼胝體及胼胝體外深部白質病變，表現為細胞內水腫，與化療后腦白質損傷影像學表現相符。停用化療藥物后癥狀逐漸消失，復查頭部MRI，逐步恢復正常，考慮化療藥物氟尿嘧啶誘導RESLES發生。該患者癥狀消失后化驗提示血氨升高，但未能監測早期血氨數值。提示臨床應用氟尿嘧啶，應對相關代謝酶活性及血氨進行監測，以避免發生嚴重腦損傷。

我們所報道病例，化療47 h出現第一次神經系統癥狀發作，檢查治療歷時12 d，完成了4次核磁檢查，較好的觀察到了影像演變過程。發病當日頭部MRI提示側腦室旁白質、內囊后肢已經受累，但胼胝體壓部DWI高信號更明顯，推測胼胝體壓部首先受累，后擴展至胼胝體體部、膝部，深部白質、內囊后肢，DWI高信號逐步增強，范圍逐漸擴展，后信號減弱，受累范圍減小。皮質白質、側腦室旁、胼胝體體部白質DWI高信號先消失，胼胝體壓部最后恢復。提示臨床應用氟尿嘧啶，如患者出現躁動、言語不能等應及時停藥，行頭部MRI檢查，并對臨床病程做出預測。

[1]Kim SS，Chang KH，Kim ST，et al. Focal lesion in the splenium of the corpus callosum in epileptic patients：antiepileptic drug toxicity[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1999，20：125-129．

[2]Garcia-Monco JC，Cortina IE，Ferreira E，et al. Reversible splenial lesion syndrome(RESLES)：what’s in a name[J]? J Neuroimaging，2011，21：e1-14.

[3]Shibuya H，Osamura K，Ham K，et al. Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion due to Mycoplasma pneumoniae infection[J]. Intern Med，2012，51：1647-1648．

[4]Güven H，DelibaS，Comolu SS. Transient lesion in the splenium of the corpus callosum due to carbamazepine[J]. Turk Neurosurg，2008，18：264-270.

[5]Takanashi J，Barkovich AJ，Shiihara T，et al. Widening spectrum of a reversible splenial lesion with transiently reduced diffusion[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2006，27(4)：836-838.

[6]Takanashi J，Imamura A，Hayakawa F，et al. Difierences in the time course of splenial and white matter lesions in clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion(MERS)[J]. J Neurol Sci，2010，292(1/2)：24-27.

[7]Fujikawa A，Tsuchiya K，Katase S，et al. Diffusion-weighted MR imaging of Carmofur-induced leukoencephalopathy[J]. Eur Radiol，2001，11(12)：2602-2606．

[8]kitake R，Miyamoto S，Nakamura F，et al. Early detection of 5-FU-induced acute leukoencephalopathy on diffusion-weighted MRI[J]. Jpn J Clin Oncol，2011，41(1)：121-124．

[9]戴庭敏，沈遙遙，涂江龍，等. 氟尿嘧啶誘導急性可逆性腦白質病1例[J]. 山東大學學報(醫學版)，2015，53：94-95.

1003-2754(2017)01-0081-02

R742

2016-09-15；

2016-12-25

(火箭軍總醫院神經內科，北京 100088)

王 磊，E-mail：hellowanglei068@163.com