線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作的磁共振波譜分析1例報告

袁俊亮， 王雙坤， 郭曉娟， 顧 華， 丁玲玲， 胡文立

線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作的磁共振波譜分析1例報告

袁俊亮1， 王雙坤2， 郭曉娟2， 顧 華2， 丁玲玲1， 胡文立1

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是一組因遺傳基因異常引起線粒體酶功能障礙而導致的以腦及骨骼肌癥候為主的多系統受累疾病。其中，線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial encephalopathy lactic acidosis stroke-like episodes，MELAS)為最常見類型之一，其典型特征為突發的類腦卒中樣發作，偏癱、偏盲，并有抽搐或陣發性頭痛、嘔吐，智力低下及高乳酸血癥等。近期我科收治了的1例典型MELAS，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，21歲，因“突發頭暈、頭痛、視物模糊1 w”2014年7月19日入院。既往癲癇病史8 y，反復發作，現口服拉莫三嗪及左乙拉西坦治療；15 y前患肝炎。近4 y有運動后易疲勞現象。生于河南，學習成績欠佳，初中肄業。其母親及舅舅3 y前均被診斷為線粒體腦肌病。查體：體溫36.9 ℃，血壓130/80 mmHg，神清，語利，雙眼左側視野缺損。雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射遲鈍，雙眼左視存在輕微水平眼震。雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力Ⅴ級，肌張力不高，雙側腱反射減低，雙側病理征陰性。感覺對稱，指鼻、跟-膝-脛試驗穩準。頸無抵抗。化驗檢查：血常規、血生化、凝血功能、HIV抗原/抗體、梅毒螺旋體抗體、甲狀腺功能、肝炎相關檢查、腫瘤標記物、自身免疫、體液免疫、風濕類風濕、髓過氧化物酶、蛋白酶、抗核抗體、抗ds-DNA、腦脊液大致正常。乳酸最小運動量試驗陽性：運動前乳酸1.7 mmol/L，運動15 min后4.6 mmol/L，休息10 min后3.7 mmol/L。血液基因檢測結果提示線粒體DNA發生A3243G突變，與線粒體腦肌病、MELAS等疾病相關。頭部MRI：右側枕葉新發腦梗死(見圖1)。磁共振腦波譜分析：右側枕葉(病灶區)N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)=0.405，膽堿復合物(choline，Cho)/Cr=0.81(見圖2)；左側枕葉(正常腦區)NAA/Cr=1.7，Cho/Cr=0.86(見圖3)，提示右側枕葉皮質NAA/Cr較對側正常腦區明顯降低。腦電圖：異常腦電圖，雙側半球同步、非同步出現大量多棘慢波、棘慢波放電，閃光刺激誘發肌陣攣發作。

2 討 論

線粒體病是一組由線粒體基因或細胞核基因發生缺失或點突變導致的線粒體結構和功能異常，引起細胞呼吸鏈及能量代謝障礙，主要累及腦及骨骼肌為主的多系統遺傳代謝性疾病，其共同特征為輕度活動后即感到極度疲乏無力，休息后好轉，如病變以侵犯骨骼肌為主則稱為線粒體肌病(mitochondrial myopathy)；如病變同時累及到中樞神經系統則稱為ME。其中，MELAS是ME最常見的類型，1984年由Pavlakis 首次報道[1]，為母系遺傳疾病，MELAS主要臨床表現為發病多小于40歲，青少年期腦卒中樣發作，偏癱、偏盲、癲癇或陣發性頭痛、嘔吐、智力低下、運動不耐受及高乳酸血癥等；典型頭部MRI表現為大腦皮質和皮質下呈腦回樣層狀異常長T1長T2信號，可表現為細胞毒性水腫，多見于大腦半球后部(多位于頂、枕、顳葉皮質)[2，3]，并不符合腦血管供血區分布[4]，常伴基底節鈣化、腦萎縮、腦室擴大等；腦病理檢查可在大腦皮質發現灶性板層樣壞死伴隨毛細血管增生；肌肉病理檢查可發現不整紅邊纖維(ragged red fiber，RRF)、大量破碎樣棕褐色肌纖維(ragged brown fiber，RBF)和琥珀酸脫氫酶深染血管；A3243G點突變是最常見的基因突變類型。MELAS診斷的金標準是在病理、基因和生化檢查中發現線粒體有結構、分子和功能異常。近年來，有氧前臂運動試驗運用血氧分析和乳酸測定的方法，是一種行之有效的線粒體肌病及腦肌病篩查試驗，其敏感性及特異性較高[5]。鑒別診斷方面，主要與單純皰疹病毒性腦炎、多發性肌炎、脂質沉積性肌病、中樞神經系統血管炎、可逆性后部腦病等進行鑒別。治療上，尚無有效方法，可給予輔酶Q10、三磷酸腺苷二鈉、維生素C、維生素E、及維生素B等藥物，以補充能量、提供輔酶和抗自由基等治療[6]。

目前，多種神經影像學技術應用到MELAS研究中，MR平掃、彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[7]以及磁共振波譜分析(MR spectroscopy，MRS)等。MRS作為一種無創傷性檢測活體組織器官內生化物質代謝的技術[8]，氫質子磁共振波譜分析(Proton MRS，1H-MRS)應用最為廣泛[9]。目前認為，NAA主要在神經元線粒體內合成，NAA是神經元的標志物；

圖1 頭部MRI示右側枕葉新發腦梗死

圖2 MRS示右枕葉NAA/Cr=0.405，Cho/Cr=0.81 圖3 MRS示左枕葉NAA/Cr=1.7，Cho/Cr=0.86

Cho包括甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，前者是影響認知、記憶和精神狀態的重要神經遞質，后者參與細胞膜構成；Cr主要來自細胞內肌酸和磷酸肌酸，一般把Cr當作內參照來衡量其他代謝物的含量；乳酸(lactate)是反映無氧能量代謝的指標。

既往對MELAS患者1H-MRS的研究發現并不多見，發現病灶區存在NAA水平降低，NAA/Cho及NAA/Cr比值降低[2]，在看似正常的灰質腦區也可出現類似征象[8，10]；有明顯的乳酸峰[2，11，12]，且乳酸峰隨MELAS病程進展不斷增加，乳酸鹽水平越高，與更為嚴重的神經系統損害及死亡率密切相關[13，14]；且MRS可以用來評價MELAS藥物治療的療效[8]。Feng等對7例MELAS患者進行了研究，6例患者發現乳酸雙峰，其中3例患者在腦脊液中發現乳酸峰，提示無創性的MRS可替代侵入性的腦脊液相關檢查[3]。此外，國內學者Liu等采用DWI和MRS聯合技術，對10例MELAS患者和15例對照進行了研究，發現MELAS患者的ADC值無論是在損傷區(ADCs of the lesions)還是未受損傷區的(ADCs of the nonaffected areas)均高于對照組的前額葉區，提示MELAS為累及全腦的線粒體相關的神經元病，DWI和MRS聯合技術可以發現常規MRI不能發現的有價值的影像學信息[15]。但也有學者發現MRS還可以比DWI更早期發現線粒體的腦生化代謝的改變[16]。近來，前瞻性隊列研究對135 例A3243G 突變攜帶者(45例已經診斷MELAS)和30名健康對照組采用1H-MRS技術進行了研究，經隨訪發現突變攜帶者有11例進展為MELAS(converters)，79例未進展為MELAS(nonconverters)，發現MELAS患者存在較高的乳酸峰，NAA水平下降；出乎意料的是，與對照組相比，converters除了存在較高的乳酸峰外，還存在較高水平的NAA、總Cho和總Cr；與nonconverters相比，converters具有較高的總Cho水平；因此，乳酸和總Cho這兩個指標是預測A3243G基因攜帶者進展為MELAS的非常有價值的生物學標記物[17]。除了1H-MRS分析以外，南京學者Liu等還采用了磷31為遞質的MRS分析(31P-MRS )，發現MELAS患者由于存在較高的細胞色素氧化酶表達導致了嚴重的骨骼肌能量衰竭[18]。上述研究提示了發作期病灶因呼吸鏈缺陷致神經元破壞，同時無氧代謝增強造成了局部乳酸的堆積，出現了NAA降低，乳酸峰增加的較為特異的MRS表現。

綜上所述，臨床醫師應加強對線粒體疾病尤其是MELAS的認識，尤其要提高對具有以下特點患者的重視：青少年期腦卒中樣發作，發病多小于40歲，運動不耐受，出現癲癇和(或)癡呆，血乳酸酸中毒，以及其他局灶性神經系統缺損癥狀；肌肉活檢骨骼肌出現RRF、RBF、琥珀酸脫氫酶深染血管；基因檢查發現mtDNA A3243G點突變；頭部MRI出現不對稱性枕葉損害、基底節鈣化且不符合腦血管供血區分布時更加支持MELAS的診斷。因此，MELAS臨床診斷主要依靠臨床表現、肌肉病理及基因檢查，而影像學檢查具有簡便、無創、可操作性強等優點，尤其是MRS，作為無創傷性檢測活體組織器官內生化物質代謝的技術，具有較好的臨床應用前景。

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1003-2754(2017)01-0073-03

R746.9

2016-09-10；

2016-12-18

國家自然科學基金(No. 81301016，No. 81271309)；北京市青苗計劃基金(No. QML20150303)

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科，北京 100020；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放射科，北京 100020)

胡文立，E-mail：huwenli@sina.com

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