腦靜脈/靜脈竇血栓形成伴顱內出血患者的臨床特點及相關因素

趙 娜， 郝 靜， 呂 斌， 曹向宇， 田成林

腦靜脈/靜脈竇血栓形成伴顱內出血患者的臨床特點及相關因素

趙 娜， 郝 靜， 呂 斌， 曹向宇， 田成林

目的 探討腦靜脈/靜脈竇血栓形成(Cerebral venous sinus thrombosis CVST)伴顱內出血患者的臨床特點及相關因素。方法 回顧性分析80例CVST患者，將其分為出血及未出血兩組，分析比較兩組患者的一般資料、既往病史、潛在病因、臨床表現及血栓部位。結果 入組80例CVST患者中，出血患者35例(43.75%)。其臨床表現以癲癇發作(P<0.001)、感覺及運動障礙(P=0.001)、失語(P=0.033)、意識障礙(P<0.001)更常見，視力下降患者(P=0.012)較少。單因素分析顯示，與未出血組相比，出血組患者發病年齡較大(P=0.023)，自癥狀出現至首次就診時間較短(P<0.001)，妊娠/產褥期(P=0.037)更多，直竇/深靜脈更易受累(P=0.037)。出血組與未出血組患者的CVST評分差異無統計學意義。多因素分析發現，年齡偏大、急性期入院及直竇/深靜脈受累與CVST伴出血的獨立相關。結論 年齡較大、妊娠/產褥期和直竇受累的CVST患者更易發生顱內出血。合并出血患者局灶性神經功能障礙、癲癇和意識障礙發生率高。

腦靜脈/靜脈竇血栓形成； 顱內出血； 相關因素

腦靜脈竇血栓形成(Cerebral venous sinus thrombosis CVST)作為一種少見的腦血管疾病，在人群中的發病率約為3～4/10萬，約占腦血管疾病的0.5%～1.0%[1]。靜脈竇血栓形成可發生于任何年齡，總體以青年女性多見[2]，病因可包括遺傳性高凝狀態、獲得性高凝狀態、自身免疫性疾病、血液系統疾病、感染性疾病、口服避孕藥、外傷、脫水等[3]。其自然病程多樣，可急性爆發，也可緩慢進展，臨床表現以高顱壓癥狀及神經功能缺損癥狀為主，以頭痛表現最為常見，部分可伴有視乳頭水腫、癲癇發作、運動/感覺障礙、失語、意識障礙等[4]。CVST患者中有35%～39%伴顱內出血[5]，與單純顱高壓表現的患者相比，并發出血的患者臨床癥狀更重，預后更差，部分患者可長期遺留神經功能缺失癥狀，甚至死亡。以往研究對于CVST伴發腦出血的相關因素并無深入研究。本研究旨在通過對比伴發出血和未伴發出血的CVST患者，探索CVST患者繼發出血的臨床表現及相關因素，以期提高臨床醫生對CVST患者繼發出血的預見性。

1.1 資料與方法 選取2006年1月～2016年3月就診于解放軍總醫院神經內科、確診為CVST的住院患者。CVST的診斷標準為：(1)患者臨床癥狀、體征符合CVST特點，(2)CT、T1WI、T2WI在靜脈竇部位發現血栓信號和(或) DSA、MRV、CTV證實靜脈竇狹窄或閉塞，(3)靜脈血管成像提示橫竇、乙狀竇局限性狹窄的患者，需CT/T1WI/T2WI在相應部位證實存在血栓信號。根據其影像學表現，將入組CVST患者分為伴顱內出血組及不伴顱內出血組。診斷CVST伴發出血需符合以下標準中至少一條：(1)CT證實腦實質內或蛛網膜下腔出血；(2)T1WI/T2WI 證實腦實質內或蛛網膜下腔出血；(3)影像疑診蛛網膜下腔出血，但不能確定者需腰椎穿刺證實。

1.2 資料登記 記錄患者的人口學特征包括年齡、性別、體重指數、自癥狀出現至首次就診時間；既往病史包括：高血壓病(既往明確診斷為高血壓病，目前正在服用降壓藥物或入院后至少3次隨機測量收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg)、糖尿病(既往明確診斷為糖尿病，目前正在服用降糖藥物或入院后至少2次空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L)；入院時血漿甘油三酯、總膽固醇、同型半胱氨酸水平；潛在病因：遺傳性易栓癥(抗凝血酶Ⅲ缺乏、血漿蛋白C、蛋白S缺乏)、妊娠/產褥期(妊娠期指自受孕后至分娩前；產褥期指胎兒、胎盤娩出后8 w以內)、口服避孕藥物、感染性疾病(中樞神經系統感染、中耳、乳突、面部、嘴部等鄰近部位感染、全身系統性感染)、系統性炎癥性疾病(系統性紅斑狼瘡、白塞病、結節病、血栓閉塞性脈管炎、抗磷脂綜合征、多肌炎)、血液系統疾病(免疫相關性全血細胞減少癥、貧血、血小板增高癥、特發性血小板減少癥)、合并其他部位血栓(下肢靜脈血栓、肺栓塞)、其他病因(腫瘤、低顱壓、肥厚性硬腦膜炎、甲亢、結節性甲狀腺炎)；臨床表現：(頭痛、惡心嘔吐、視力下降、復視、癲癇、感覺/運動障礙、失語及意識障礙)。

1.3 影像學分析 根據T1WI/T2WI和(或)DSA/MRV/CTV，確定血栓形成部位及累及范圍，將靜脈及靜脈竇分為上矢狀竇、下矢狀竇、左側橫竇乙狀竇及頸內靜脈、右側橫竇乙狀竇及頸內靜脈、直竇及深靜脈共5個部位，每一部位受累計1分。根據CT和(或)T1WI/TIW2確定出血部位。

2 結 果

80例確診為CVST的患者中，女性患者41例，男性39例。平均年齡為(34.29±1.44)歲。入組患者中，35例合并靜脈性出血。出血部位以腦葉為主，頂葉多見，少數為深部腦實質出血，主要累及丘腦(見圖1A. B)。6例患者伴蛛網膜下腔出血(見圖1C)，1例伴發硬膜外血腫(見圖1D)，1例伴硬膜下血腫(見圖1E. F)。35例出血患者中，多部位出血患者占10例，可同時累及雙側大腦半球，深部腦實質，或合并蛛網膜下腔出血/硬膜外血腫/硬膜下血腫(見圖1G. H)。與未出血組相比，出血組患者發病年齡較大，視力下降者較少，癲癇發作、感覺及運動障礙、失語、意識障礙表現更為突出(見表1)。

單因素分析顯示：與未出血組相比，出血組患者年齡偏大(37.8±2.2歲 vs 31.56±1.6歲P=0.023)，自癥狀出現至首次就診時間較未出血組明顯縮短(P=0.000)，妊娠/產褥期患者更多(20% vs 4.4%P=0.037)，直竇/深靜脈更易受累(20% vs 4.4%P=0.037)(見表2)。多因素Logistic回歸分析表明，年齡偏大、急性期入院及直竇/深靜脈受累為CVST伴出血患者的獨立危險因素(見表3)。

表1 出血組與未出血組臨床表現比較

表2 CVST伴顱內出血的單因素分析

▲兩兩比較發現，急性期組與慢性期組、亞急性期組與慢性期組間差異顯著(P<0.001 vsP<0.001)，急性期組與亞急性期組間差異無統計學意義

表3 CVST伴顱內出血組的多因素Logistic回歸分析

A圖與B圖示右側丘腦出血，C圖示左頂葉凸面蛛網膜下腔出血，D圖示左額頂葉硬膜外出血，E圖及F圖示左枕葉硬膜下血腫，G圖及H圖示右顳葉及左頂葉腦葉出血

3 討 論

本研究顯示，與不伴出血的CVST患者相比，伴發出血患者年齡偏大，自癥狀出現至首次就診時間較短，妊娠/產褥期、累及直竇/深靜脈是CVST伴發出血的危險因素。伴發出血的CVST患者頭痛、癲癇發作、局灶性神經功能缺損(感覺/運動障礙、失語)、意識障礙多見。ISCVT[5]研究及Kumral等[6]的研究結果也發現伴出血患者年齡偏大，推測與靜脈對高顱壓的耐受力隨年齡增長而下降有關。本研究顯示，出血組與未出血組的體重指數無統計學差異，Zuurbier等[7]認為，肥胖患者血漿中凝血前因子及凝血因子Ⅷ濃度增加，血漿蛋白C活性增加，均會導致血栓形成風險增加，但這種高凝狀態是一個慢性過程，機體有充足時間形成代償，相比急性血栓形成過，此類患者并無出血風險的增加。

癲癇發作、感覺/運動障礙、失語及意識障礙在CVST伴出血患者中更為常見，這與既往研究一致。CVST伴發出血可累及相應功能區，使感覺/運動障礙或失語表現更為突出。伴出血患者意識障礙出現的幾率較未出血患者明顯增加，早期嚴重意識障礙的出現提示靜脈竇血栓形成的不良預后[8]。部分癲癇發作在出血患者中更常見，而癲癇大發作幾乎均出現于出血性梗死患者中。靜脈竇血栓形成伴出血患者癲癇發作可能與出血灶對局部皮質的刺激有關，出血本身以及含鐵血黃素均可成為致癲癇灶[9]。本研究發現，與未出血組相比，出血組以視力下降或視物模糊者較少，同時不伴出血組患者的首次就診時間較出血組患者明顯延長，因此筆者推測，與CVST伴發出血造成的急性顱高壓相比，長期慢性顱高壓可能對視力的損害更重，同時也可能與出血組患者的早期就診有關。

本研究35例出血患者中，除3例為慢性期入院外，其余均于急性期及亞急性期入院，與未出血患者相比，其癥狀出現至首次就診時間明顯縮短，這一結果表明，出血是CVST進展過程中的早期表現。短時快速的靜脈竇血栓形成，超過早期靜脈代償通路開放及代償能力，深部及表淺小靜脈、毛細血管內流體靜壓急劇升高，導致其破裂出血。血液滯留于靜脈系統，也會導致其引流區域氧合及營養物質供應不足，代謝產物不能及時排出，血管通透性增加，紅細胞滲至組織間隙，這也是早期CVST伴出血的機制之一[10]。同時，CVST伴出血患者癥狀表現更為多樣，程度更重，這也是患者早期重視及就診的原因之一。

與其他病因及病因未明的靜脈竇血栓形成患者相比，妊娠期及產褥期患者出血風險更高。Wilterdink等[11]認為，妊娠前3 m及產后4 w，女性靜脈血栓形成風險最高，國內外研究報道，26.9%CVST發生于妊娠早期，53.8%發生于產褥期，妊娠中晚期發生率較低[12]。Kumral等[6]的研究顯示，妊娠/產褥期CVST患者更易伴發出血性梗死及顱內出血，可能與妊娠早期劇吐、妊娠期高血壓、分娩損傷、剖宮產、產鉗助產、產后感染等有關。以往研究顯示[13]，短暫快速的血液高凝狀態的改變，更易導致靜脈性梗死或出血的發生，而這些并發癥在遺傳性高凝狀態患者中相對少見，推測遺傳性高凝狀態與獲得性高凝狀態存在不同的血栓形成機制，目前仍需更多研究進行深入探索。

靜脈竇血栓形成累及直竇及深靜脈的患者，出血風險更高，這與顱內靜脈解剖及靜脈引流有關。直竇由下矢狀竇及大腦大靜脈匯合而成，引流大腦深部、小腦蚓部及小腦半球的靜脈[14]。不同于上矢狀竇及雙側橫竇乙狀竇豐富的側支及吻合靜脈，直竇的代償靜脈及吻合靜脈較少，這種解剖特點導致直竇血栓形成更易伴發出血。Zhou等[15]的研究中，67.8%直竇受累的CVST患者伴發靜脈性梗死或出血。直竇血栓形成，導致大腦深部靜脈引流的血流動力學改變，靜脈壓升高，動脈灌注下降，相應引流區域呈現缺血性損傷，細胞毒性水腫，血腦屏障破壞，毛細血管破裂及深部靜脈滲血。本研究中，直竇血栓患者以丘腦出血最多見，也可累及中腦、小腦及胼胝體。

4 總 結

雖然相對于單純靜脈竇血栓形成患者，伴出血患者預后更差，但若能早期診斷，并給予抗凝及介入手術治療，大部分患者可有較好預后。因此，伴出血性梗死的靜脈竇血栓形成患者應予以更多關注。臨床以頭痛、癲癇發作、感覺/運動障礙、失語及意識障礙起病患者，結合其頭部影像學檢查見特殊表現的腦出血、蛛網膜下腔出血及硬膜外血腫，應高度警惕靜脈竇血栓形成伴出血可能，臨床醫師需更多關注靜脈竇血栓形成在頭部CT及MRI上的特殊表現，及時完善頭部MRV/CTV/DSA檢查，早期給予抗凝治療及介入手術治療，為靜脈竇血栓形成伴出血患者爭取更好預后。

[1]Bousser MG，Ferro JM. Cerebral venous thrombosis：an update[J]. Lancet Neurol，2007，(6)：162-170.

[2]Canhao P，Ferro JM，Lindgren AG，et al. ISCVT Investigators：Causes and predictors of death in cerebral venous thrombosis[J]. Stroke，2005，(36)：1720-1725.

[3]Stam J. Cerebral venous and sinus thrombosis：incidence and causes[J]. Adv Neurol，2003，(92)：225-232.

[4]Ferro JM，Canhao P，Stam J，et al. ISCVT Investigators：prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis：results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)[J]. Stroke，2004，(35)：664-670.

[5]Marie G，José M，Ferro JM，et al. Predictors of outcome in patients with cerebral venous thrombosis and intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2007，(38)：337-342.

[6]Kumral E，Polat F，Uzunk?pr C，et al. The clinical spectrum of intracerebral hematoma，hemorrhagic infarct，non-hemorrhagic infarct，and non-lesional venous stroke in patients with cerebral sinus-venous thrombosis[J]. Euro J Neurol，2012，(19)：537-543.

[7]Zuurbier SM，Amold M，Middeldorp S，et al. Risk of cerebral venous thrombosis in obese women[J]. JAMA Neurol，2016，73(5)：579-584.

[8]Pfefferkorn T，Crassard I，Linn J，et al. Clinical features，course and outcome in deep cerebral venous system thrombosis：an analysis of 32 cases[J]. J Neurol，2009，(256)：1839-1845.

[9]Ferro JM，Correia M，Rosas MJ，et al. Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis[J]. Cerebrovasc Dis，2003，(15)：78-83.

[10]高 冉，薛素芳，劉秀珍，等. 腦靜脈系統血栓形成并發出血性梗死的臨床分析[J]. 現代中西醫結合雜志，2009，18(34)：1008-884.

[11]Wilterdink JL，Easton JD. Cerebral ischemia in pregnancy[J]. AdvNeurol，2002，(90)：51-62.

[12]楊慧霞. 產后顱內靜脈竇血栓的診斷和治療[J]. 中國實用婦科與產科雜志，2009，(25)：337-338.

[13]Breteau G，Mounier-Vehier F，Godefroy O，et al. Cerebral venous thrombosis 3-year clinical outcome in 55 consecutive patients[J]. J Neurol，2003，(250)：29-35.

[14]Muhammad AU，Tanveer UH，Muhammad ZR. Cerebral Venous System Anatomy[J]. J Pak Med Assco，2006，56(11)：516-519.

[15]Zhou G，Li MH，Zhu YQ，et al. Cerebralvenous sinus thrombosis involving the straight sinus may result in infarction and/or hemorrhage[J]. Eur Neurol，2016，(75)：257-262.

The Clinical Features and The Risk Factors of Intracranial Hemorrhage in Patients with Cerebral Venous Sinus Thrombosis

ZHAONa，HAOJing，LVBin，etal.

(DepartmentofNeurology，People’sLiberationArmyGeneralHospital，Beijing100853，China)

Objective To investigate the clinical features and the risk factors of intracranial hemorrhage in patients with cerebral venous sinus thrombosis (CVST). Methods Patients with CVST admitted to our hospital from January 2006 to May 2016，80 consecutive patients with CVST were included. Patients with CSVT were divided into hemorrhagic group and non-hemorrhagic group according to whether intracranial hemorrhage was demonstrated. The clinical characteristics，medical history，etiology and neuroimaging feature were compared. Results Thirty five (43.75%) patients were demonstrated to have intracranial hemorrhage. Seizures(P<0.001)，sensorial/motor deficits (P=0.001)，language deficits (P=0.033) and consciousness disturbances(P<0.001) were more common in hemorrhagic group，while hypopsia (P=0.012) was rare. Compared to non-hemorrhagic group，Age of hemorrhagic group was higher，Univariate analysis proves that advanced age (P=0.023)，straight sinus thrombosis(P=0.037)，pregnancy or puerperium (P=0.037) and short out-hospital delay(P<0.001) often existed hemorrhagic group，However，CVST scores of the two groups had no statistical significance. Advanced age，short out-hospital delay and straight sinus thrombosis were independently associated with intracranial hemorrhage after multivariate analysis. Conclusion CVST with advanced age，pregnancy/puerperim or straight sinus thrombosis was more liable to intracranial hemorrhage. Focal neurological deficit，seizure and disturbance of consciousness were more in patients with CVST and intracranial hemorrhage.

Cerebral venous sinus thrombosis； Intracranial hemorrhage； Risk factors

1003-2754(2017)01-0034-05

2016-09-15；

2016-12-16

(中國人民解放軍總醫院神經內科，北京 100853)

田成林，E-mail：tianchenglin719@aliyun.com

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