視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液蛋白水平與致殘狀況的相關性研究

于 鷺， 李 梅， 仲星星， 湯可娜， 管陽太

視神經脊髓炎譜系疾病患者腦脊液蛋白水平與致殘狀況的相關性研究

于 鷺， 李 梅， 仲星星， 湯可娜， 管陽太

目的 探討視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica disorders，NMOSDs)患者腦脊液蛋白與臨床致殘狀況的關系及其臨床意義。方法 回顧性分析2010年1月～2016年2月我院神經內科確診的108例NMOSD患者臨床與生化資料，根據臨床擴展致殘量表評分(Expanded disability status scale，EDSS)將患者分為獨立行走受限與不受限組，并比較兩組患者間的臨床、生化特征；根據腦脊液蛋白值將患者分為腦脊液蛋白正常組與異常組，并比較兩組間EDSS評分的變化；分析腦脊液蛋白與臨床致殘狀況的相關性。結果 獨立行走受限組與不受限組之間患者年齡、二便障礙、外周血白細胞(WBC)、中性粒細胞比(N%)、腦脊液蛋白、腦脊液IgG較有統計學差異(P<0.05)；性別、病程、視力損害、AQP4抗體、24 h鞘內合成率、寡克隆帶比較無統計學差異(P>0.05)，兩組不同腦脊液蛋白水平與患者EDSS值比較有統計學差異(T=3.13，P=0.002)；腦脊液蛋白水平與獨立行走受限呈正相關(r=0.286，P<0.01)。結論 NMOSD患者腦脊液蛋白值越高，患者致殘發(fā)生的可能性越大，腦脊液蛋白有助于視神經脊髓炎譜系疾病患者致殘狀況的病情評估。

視神經脊髓炎譜系疾病； 腦脊液蛋白； EDSS評分； 病情評估

2015年Neurology雜志上更新了視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)國際共識及診斷標準[1]，NMOSDs是包含視神經炎、急性脊髓炎、極后部綜合征、有MRI表現的急性間腦綜合征、大腦綜合征等一大類疾病，臨床上患者可出現視力損害、肢體癱瘓、尿便功能障礙等殘障表現，其發(fā)病機制可能視神經和脊髓發(fā)生免疫炎性反應損傷有關[2]。研究顯示腦脊液蛋白是評判中樞神經系統免疫反應的重要生化指標[3]。EDSS評分系統通用于評估多發(fā)性硬化(MS)殘障狀況，近年來在NMO及其譜系疾病中也逐漸應用。本研究通過檢測NMOSDs患者腦脊液蛋白水平與評估EDSS來比較兩者之間的關系，以期指導NMOSDs患者病情評估。

1 對象和方法

1.1 對象 病例108例，來源于2010年10月～2016年2月在長海醫(yī)院神經內科住院確診的NMOSDs患者。入組標準：(1)符合2015年國際共識-診斷標準[1]，AQP4抗體陽性者：至少1項核心臨床表現(視神經炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、其他腦干綜合征、有MRI病灶的急性間腦綜合征、大腦綜合征)；AQP4抗體陰性或未檢測者：至少2項核心臨床表現(視神經炎、急性脊髓炎或極后區(qū)綜合征三者之一；支持空間多發(fā)的臨床證據；MRI的表現)；(2)接受血檢驗、腰椎穿刺術檢查；(3)入院時行EDSS評估；(4)臨床資料完整；(5)知情同意患者；排除標準：入院前已行激素、免疫球蛋白以及其他免疫抑制治療患者。其中男性占35.2%(38/108)，女性占64.8% (70/108)；年齡13～85歲，平均(43.92±16.68)歲，病程0～315 m，平均(24.97±52.20) m。血檢驗、腰椎穿刺術等均經患者入院時簽署知情同意書，本研究通過長海醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 回顧性收集NMOSDs患者臨床資料，包括：性別、年齡、擴展致殘量表評分、視力損害、二便功能等臨床資料，以及外周血白細胞數、中性粒細胞比例，腦脊液蛋白、免疫球蛋白G(IgG)、寡克隆帶、24 h鞘內IgG合成率等生化指標。

1.2.2 檢測方法 入院后次日早晨經肘靜脈采取空腹血 4 ml并離心采集血清2 ml，入院后次日上午免疫藥物治療前行腰穿采集腦脊液 2 ml，均于-20 ℃冰箱保存；使用德國西門子公司全自動程序化分析儀(西門子BNⅡ)，采用免疫散射比濁法測定腦脊液和血清IgG、白蛋白值，分析儀自動計算腦脊液蛋白、QALB和24 h鞘內IgG合成率等生化值；采用細胞測定法(Cell Based Assay，CBA)檢測AQP4抗體：參照Matsuoka等[4]的方法檢測血清中AQP4抗體。

1.2.3 評估標準 腦脊液蛋白正常值為≤0.45 g/L，腦脊液蛋白值>0.45 g/L為異常，根據以上標準，分為腦脊液蛋白正常值和異常組；患者殘疾狀況根據EDSS評分分組，EDSS≥ 5分為獨立行走受限組，EDSS<5分為獨立行走不受限組[5]。

2 結 果

2.1 獨立行走分組患者資料比較 本研究NMOSDs患者獨立行走受限組與不受限組人數百分比分別為49.1%(53/108)、50.9%(55/108)，兩組間年齡、肌力下降、二便障礙、外周血白細胞(WBC)、中性粒細胞比(N%)、腦脊液蛋白、腦脊液IgG比較有統計學差異(P<0.05)(見表1)，兩組間性別、病程、復發(fā)次數、視力損害、AQP4抗體、24 h鞘內合成率、寡克隆帶比較無統計學差異(P>0.05)(見表2)。

2.2 腦脊液蛋白分組患者EDSS水平比較 本研究NMOSDs患者腦脊液蛋白正常組與異常組人數百分比分別為56.5%(61/108)、43.5%(47/108)，EDSS水平分別為(4.28±2.10)，(5.59±2.21)，兩組間比較有統計學差異(t=-3.13，P=0.002)(見圖1)。

2.3 腦脊液蛋白與獨立行走受限發(fā)生的相關性 腦脊液蛋白正常組與異常組獨立行走受限發(fā)生率分別為37.7%與63.8%，經Spearman秩相關分析得出：腦脊液蛋白與獨立行走受限發(fā)生呈正相關(r=0.286，P<0.01)。

表1 EDSS分組NMOSDs患者臨床特征比較

表2 EDSS分組NMOSDs患者生化及腦脊液指標比較

注：WBC：外周血白細胞；CSF-pro：腦脊液蛋白；CSF-IgG：腦脊液免疫球蛋白IgG；OCB：寡克隆帶

圖1 腦脊液蛋白分組患者EDSS水平比較

3 討 論

中樞神經系統脫髓鞘疾病病因多樣，以炎癥性損害為主要特點，發(fā)病機制與髓鞘的脫失以及最終導致軸索的損害密切相關，腦脊液是臨床上重要的參考指標，對于這類疾病的鑒別和評估有著顯著意義[6]。腦脊液的蛋白質來自血漿和自身合成，而前者主要來源于血腦屏障破壞。

NMOSDs的確切病因尚不明確，目前認為與異常免疫反應相關，導致嚴重的視神經炎和脊髓炎[7]，而重度脊髓炎會使肢體殘障的發(fā)生率升高。既往研究多報道NMOSDs患者嚴重病程與AQP4抗體水平相關[8]，而對于NMOSDs患者腦脊液蛋白與致殘狀況之間關系的研究甚少。Schliep[9]認為CSF蛋白增高是血腦屏障破壞的結果。本研究發(fā)現NMOSDs患者腦脊液蛋白值越高，獨立行走受限發(fā)生的可能性顯著增加，且兩者之間呈正相關關系，并且外周血白細胞數及中性粒細胞比例越高，EDSS評分也越高，考慮可能全身炎癥反應引起的血腦屏障破壞，致使血清蛋白損傷性滲透入腦脊液，進而損害脊髓、腦部、視神經等部位，增加NMOSDs患者臨床致殘的風險。

NMOSDs患者致殘狀況與患者個體自身免疫反應有關，本研究為此觀點提供了循證醫(yī)學證據。國內外研究認為，腦脊液蛋白與腦脊液IgG是總體評估腦脊液循環(huán)系統免疫反應的生化指標，可反映中樞神經系統與神經免疫反應的程度[10]；而腦脊液 IgG指數及24 h鞘內合成率則能夠反映內源性免疫球蛋白的合成，是評價中樞神經系統內源性體液免疫應答狀態(tài)的重要指標[11]。本研究結果顯示NMOSDs患者在獨立行走受限組與不受限組之間腦脊液蛋白、腦脊液IgG等生化指標有統計學差異，AQP4抗體、24 h鞘內合成率及寡克隆帶無統計學差異；該結果表明：(1)NMOSDs患者腦脊液系統存在一定免疫反應，并且獨立行走受限的NMOSDs患者免疫反應更加強烈；(2)NMOSDs患者致殘的發(fā)生機制可能與血-腦脊液屏障損傷、血清蛋白以及免疫球蛋白等由血液循環(huán)進入腦脊液系統有關，腦脊液IgG水平在獨立行走受限組顯著升高，這與Kim等[12]認為CSF-IgG增加NMO發(fā)作時致殘率的結論相一致。(3)AQP4抗體作為NMOSDs致病性抗體，對于患者獨立行走受限的影響并無明顯統計學差異，此前國內外尚無針對性報道。(4)NMOSDs患者腦脊液寡克隆帶陰性比例高，與此前報道MS患者中90%有IgG寡克隆帶陽性不同，支持Bergamaschi 等[13]的觀點。此外，本研究顯示NMOSDs患者獨立行走受限發(fā)生率隨著腦脊液蛋白水平升高顯著增加，經統計分析顯示腦脊液蛋白與獨立行走受限發(fā)生呈正相關。因此，高水平的腦脊液蛋白可能是NMOSDs患者發(fā)生肢體癱瘓、行走受限的一個危險因素或預測因素，肯定結論尚需大樣本、前瞻性隊列研究證實。

綜上所述，NMOSDs患者面獨立行走受限發(fā)生率隨著腦脊液蛋白水平的升高而增加。腦脊液蛋白與EDSS水平的正相關關系對于探討NMOSDs患者致殘狀況的免疫機制方面有著重要的意義。

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The correlation between cerebrospinal fluid protein and disability status in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders

YULu，ZHONGXingxing，TANGKena，etal.

(DepartmentofNeurology，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China)

Objective To explore the correlation between the cerebrospinal fluid protein and disability status in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSDs). Methods Clinical and biochemical data of 108 patients with NMOSDs in department of neurology from January 2010 to February 2016 were retrospectively analyzed. According to Expanded disability status scale (EDSS)，patients were divided into independent walking normally and limitedly groups，and their clinical and biochemical characteristics were compared between the two groups. According to level of cerebrospinal fluid protein，NMOSDs patients were divided into cerebrospinal fluid protein normal and abnormal groups，EDSS were compared among the two groups. The correlation between the cerebrospinal fluid protein and disability status was analyzed. Results Between the independent walking normally and limitedly groups，there were statistically significant differences in age of onset，sphincter dysfunction，peripheral blood leucocyte，neutrophil-lymphocyte ratio，cerebrospinal fluid protein and cerebrospinal fluid immunoglobulin G(P<0.05)，there was no significant difference in gender，vision impaired，Aquaporin-4 antibody and other clinical & biochemical characteristics (P>0.05)，and between the two groups by different levels of cerebrospinal fluid protein，there were statistically significant differences in EDSS (T=-3.13，P=0.002). Cerebrospinal fluid protein was positively correlated with the independent walking limitedly (r=0.286，P<0.01). Conclusion The incidence of disability increased accompany with the level of cerebrospinal fluid protein，and cerebrospinal fluid protein may helpful in monitoring of NMOSDs patients in the aspect of disability status.

Neuromylitis optica disorders； Cerebrospinal fluid protein； EDSS； Disease assessment

1003-2754(2017)01-0031-03

2016-09-10；

2016-12-08

國家自然科學基金面上項目(No. 81471219)

(第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院神經內科，上海 200433)

管陽太，E-mail：yangtaiguan@sina.com

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