MRS聯合DTI評估帕金森病認知障礙的初步研究

魏 歡， 王 晉， 戰麗萍， 李青蕓， 翟 娜， 李建輝， 安明順， 張麗娟

MRS聯合DTI評估帕金森病認知障礙的初步研究

魏 歡1， 王 晉2， 戰麗萍1， 李青蕓1， 翟 娜2， 李建輝1， 安明順1， 張麗娟1

目的 探討1H-磁共振波譜(1H-MRS)及彌散張量成像(DTI)技術對早期診斷帕金森病(PD)患者認知障礙(PD-CI)患者腦部損害，探討其在PD-CI的早期診斷及臨床病情評估中的價值。方法 采用MoCA量表對14例PD患者及健康對照進行認知功能評定；應用1H-MRS采集各感興趣區(ROI)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)及肌酸(Cr)濃度，計算NAA/Cr、Cho/Cr比值。然后對1H-MRS 所選ROI 相同區域進行DTI掃描，測定各向異性分數(FA)，并進一步分析三者之間及其與MoCA評分之間的關系。結果 PD 組 MoCA 量表得分較對照組明顯降低(P<0.05)，認知障礙明顯。PD組額葉、顳葉、紋狀體NAA/Cr值與對照組相比明顯下降(P<0.05)，而兩組黑質NAA/Cr值、各部位Cho/Cr值對比無明顯差異。PD組額葉、黑質FA值與對照組相比明顯降低(P<0.05)，而兩組顳葉、紋狀體FA值對比無明顯差異。PD患者額葉、顳葉平均 NAA/Cr 值與 MoCA 量表得分呈正相關(P<0.05)；額葉平均 FA 值與 MoCA量表得分呈正相關(P<0.05)。PD患者額葉平均 NAA/Cr 值與FA 值呈正相關 (P<0.05)。結論 1H-MRS 聯合DTI 掃描能更好地檢測出PD認知障礙的患者可能存在的隱匿性損傷；分別從結構和代謝兩方面為PD-CI的早期診斷提供客觀指標；額葉NAA/Cr、FA值的下降與認知功能下降相關。

帕金森病； 認知障礙； 磁共振波譜成像； 彌散張量成像

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)伴發認知障礙(Parkinson’s disease with cognitive impairment，PD-CI)對PD患者生活質量的影響尤為明顯。目前PD-CI的診斷主要依賴患者的病史、癥狀、體征及認知量表評定，缺乏客觀性。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能無創性分析人體組織代謝及生化改變，并進行化合物定量檢測。彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)能夠在活體人腦組織顯示白質纖維束的走行、排列，間接評估組織結構完整性及連續性[1]。本研究首次聯合MRS及DTI技術，探討PD患者伴發認知障礙與腦組織微觀結構及代謝改變的關系，并進一步評估兩種磁共振影像技術在PD-CI的早期診斷及臨床病情評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象與入組標準 選取2014年4月～2015年6月期間到昆明醫科大學附屬延安醫院神經內科門診和病房就診的14例PD患者，均符合中華醫學會神經病學分會運動障礙與帕金森病學組制定的中國帕金森病診斷標準(2006)。男性患者8例、女性患者6例；病程3～15 y，平均(7.3±3.5)年；年齡55～78歲，平均(63.5±11.0)歲；按Hoehn-Yahr分期，1～2期3例，2.5～3期6例，4期5例，入組患者均服用PD治療藥物；小學及以下學歷5例、中學及以上學歷9例。神經內科門診及病房匹配的14例對照組中，男性9例、女性5例；年齡52～74歲，平均(61.3±12.7)歲；小學及以下學歷6例、中學及以上學歷8例。入選對照組對象無嚴重心、肝、腎功能疾病；且排除因血管性、脫髓鞘性、感染性、中毒性、代謝性、腫瘤性等病因造成的腦白質病變患者。用漢密爾頓焦慮/抑郁量表排除存在嚴重焦慮/抑郁癥狀的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 病情評估 本研究采用摩卡(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表作為測試PD患者認知障礙的量表工具，評估所有受試者的認知功能。用Hoehn-Yahr分期評價PD患者疾病嚴重程度。

1.2.2 頭部MRI掃描 使用SIEMENS VERO. DOT 3.0T磁共振成像系統。使用標準十二通道頭線圈作為發射和接收線圈。每位受試者均常規行T1WI、T2WI、FLAIR橫斷掃描，掃描參數為：T1WI：TR/TE=250 ms/2.48 ms，矩陣320×320；T2WI：TR/TE=4000 ms/105 ms，矩陣384×384；FLAIR：TR/TE=8000 ms/86 ms，TI=2371 ms，矩陣256×256；層厚5 mm，層間距1.5 mm，軸位FOV=23 cm×23 cm，矢狀位FOV=24 cm×24 cm。

1.2.3 1H-MRS檢查 采用單體素1H-MRS PRESS 序列采集數據，TE=135 ms，TR=2000 ms，激勵次數256，采集時間390 ms，設置各感興趣區(ROI)：(1)黑質、顳葉白質ROI：找到紅核出現最明顯的層面，紅核和大腦腳錐體束之間為黑質區域。設置時注意避免白質纖維束、腦脊液等其他結構的影響，以減少誤差。同時取雙側顳葉對稱部位放置ROI。(2)額葉白質和紋狀體ROI：在經過丘腦，內囊前后肢及膝部最清晰呈現的層面上，對稱于中線分別在雙側額葉、紋狀體區各設置一個ROI，每個體素大小為16 mm3(黑質為10 mm3) (見圖1～圖4)。測量各ROI代謝產物NAA、Cho和Cr波峰峰高，并計算NAA/Cr、Cho/Cr比值。

1.2.4 DTI檢測 單次激發自旋回波EPI 脈沖序列，軸位掃描，TE 95 ms，TR 4841 ms，b1=0，b2=1000 s/mm2，FOV 230 mm×230 mm，矩陣128×128，層厚4 mm，間隔0，擴散敏感梯度方向為20個，掃描時間5 min。采用Neuro(3D) MR軟件進行數據后處理，形成三維彩色的編碼張量圖，并測定與1H-MRS 掃描所選相同的各ROI 的FA值，生成FA圖像，作為評價水分子擴散異性程度的指標(見圖5、圖6)。

2 結 果

2.1 一般資料及認知功能評估結果 PD 組與對照組在性別、年齡、文化程度差異無統計學意義(P>0.05)。PD 組 MoCA 量表平均得分 (20.29±2.867) 較對照組 (26.36±1.393) 明顯降低 (P<0.05)，認知障礙明顯(見表 1)。

2.2 各感興趣區 NAA/Cr 值 PD組額葉、顳葉、紋狀體NAA/Cr值與對照組相比明顯下降，差異具有統計學意義。而兩組黑質NAA/Cr值對比無明顯差異(見表 2)。

2.3 各感興趣區 Cho/Cr 值 兩組額葉、顳葉、紋狀體、黑質Cho/Cr值對比無明顯差異(見表 3)。

2.4 各感興趣區 FA 值 PD組額葉、黑質FA值與對照組相比明顯降低，差異具有統計學意義。而兩組顳葉、紋狀體FA值對比無明顯差異(見表 4)。

2.5 NAA/Cr 值與 MoCA 量表得分相關性分析 PD組額葉、顳葉平均 NAA/Cr 值與 MoCA 量表得分呈正相關，相關系數分別為0.833、0.785，差異具有統計學意義(見圖7、圖8)。

2.6 FA 值與 MoCA 量表得分相關性分析 PD患者額葉平均 FA 值與 MoCA 量表得分呈正相關(r=0.871，P<0.05)(見圖9)。

2.7 各感興趣區NAA/Cr值與FA 值相關性分析 PD患者額葉平均 NAA/Cr 值與FA 值呈正相關(r=0.866，P<0.05)(見圖10)。

表 1 PD 組和對照組的一般情況及MoCA 量表得分比較

注：*P<0.05

表2 PD組和對照組各感興趣區NAA/Cr值比較

注：*P<0.05

表3 PD組和對照組各感興趣區Cho/Cr值比較

表4 PD組和對照組各感興趣區FA值比較

注：*P<0.05

圖1 研究對象黑質1H-MRS定位圖像

圖2 研究對象顳葉1H-MRS定位圖像

圖3 研究對象額葉1H-MRS定位圖像

圖4 研究對象紋狀體1H-MRS定位圖像

圖5 研究對象黑質、顳葉DTI圖像 A：感興趣區定位圖；B：FA彩圖

圖6 研究對象紋狀體、額葉DTI圖像 A：感興趣區定位圖；B：FA彩圖

圖7 PD患者額葉NAA/Cr與MoCA評分相關性(r=0.833，P<0.05)

圖8 PD患者顳葉NAA/Cr與MoCA評分相關性(r=0.785，P<0.05)

圖9 PD患者額葉FA值與MoCA評分相關性(r=0.871，P<0.05)

圖10 PD患者額葉NAA/Cr與FA值相關性(r=0.866，P<0.05)

3 討 論

帕金森病(PD)是一種常見于中老年的中樞神經系統變性疾病，臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常；近年來PD的非運動癥狀(如嗅覺障礙、認知功能減退、便秘、焦慮抑郁、睡眠紊亂等)日益成為研究熱點；其中PD 伴發認知障礙(PD-CI)嚴重影響著PD患者的生活質量，成為非運動癥狀研究中備受矚目的一種。Hely等[2]在對PD患者長達 15～18 y 的隨訪研究中指出，高達40%的PD患者將出現認知障礙。目前臨床上用來評價認知損害程度的常用方法包括蒙特利爾認知評估表(Montreal CognitiveAssessment，MoCA：)及簡易智能狀態量表(Mini MentalState Examination，MMSE)，均以患者的臨床癥狀和體征為依據，結果缺乏客觀性。既往研究表明PD患者在出現臨床癥狀前，腦組織就已經發生了生化、病理的改變[3]，而常規MRI掃描無明顯異常發現。磁共振波譜(MRS)作為一種無創性研究人體器官的組織代謝及生化改變、進行化合物定量分析的方法，能夠及時、動態、客觀地反映腦內神經生化代謝情況[4]。其中N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)主要存在于神經元及其軸突內，能反映神經元的活性及密度；膽堿(Cho)是髓鞘形成和膠質增生的重要指標；肌酸(Cr)在腦內峰值一般較穩定，常被作為內參，用于其它代謝物信號強度的參照物[5]。采用MRS測定腦組織中認知相關區域的NAA、Cho、Cr濃度變化，能為早期發現認知功能障礙提供依據[6]。彌散張量成像(DTI)能夠在活體人腦組織顯示白質纖維束的排列、走行，間接評估組織結構連續性及完整性。各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值為DTI 最常用的量化指標，任何神經元變性和纖維束完整性的破壞都可引起FA 值的降低。已有研究表明，PD 患者腦白質纖維異常變性與認知障礙之間存在相關性，部分白質纖維的異常改變能預示未來認知功能的下降[7]。因此本研究首次聯合MRS與DTI掃描，從結構和代謝兩方面為PD-CI的早期診斷尋找客觀指標。

國外學者Costa A發現PD患者認知障礙的發生與黑質多巴胺能神經元的缺失、額葉紋狀體環路的破壞有關[8]。Rinne 等[9]也認為PD患者發生額葉認知功能下降的內在機制可能與黑質多巴胺遞質減少、額葉皮質與基底節復合環路功能紊亂有關。因此我們使用對PD-CI患者額葉執行功能損害敏感性和特異性均較高的MoCA 量表[10]對受試者行認知功能評定，取雙側額葉、顳葉、黑質、紋狀體作為感興趣區，首次聯合MRS和DTI掃描，探討功能影像學改變和認知功能的關系。

結果表明，PD組額葉、顳葉、紋狀體NAA/Cr值與對照組相比明顯下降，與既往相關研究結果一致[4]。考慮這主要與黑質、紋狀體區多巴胺能神經元缺失，導致額葉-基底節環路破壞有關。動物模型也發現[11]，PD大鼠額葉皮質神經元缺失或突觸數量減少；神經細胞與軸突結構異常、功能降低等改變。結合MoCA量表我們還發現，PD組額葉、顳葉平均 NAA/Cr 值與 MoCA 量表得分呈正相關。潘曉波等[12]研究也證實額葉的NAA/ Cr比值與PD患者的認知障礙有關。本次研究中，兩組黑質NAA/Cr值對比無明顯差異。而關于PD患者黑質NAA/Cr值改變，目前國內外學者研究結果不一[13～15]。分析原因如下：黑質并非均一的核團，可分為結構和功能上均相差很大的致密部和網狀部兩部分。黑質的體積只有大腦的0.5%～0.6%，并且小于目前1H-MRS 研究的體素大小，使得在ROI設置過程中常不可避免地將黑質以外的鄰近組織(如紅核等)包含在體素內；黑質致密部的腹側部存在大腦腳纖維，致密部和紅核之間還散在一些不同類型和形態的細胞，選取ROI時常被包括進去，這就影響到了測量結果的準確性[16]。一項3.0T的多體素1H-MRS研究結果顯示：PD患者的黑質頭部與尾部的NAA/Cr比值變化并不相同[17]：與對照組相比，PD患者黑質頭部的NAA/Cr比值下降，而體尾部的NAA/Cr比值反而增加。因此國內學者李鵬等[18]采用改良的質子波譜技術觀察PD 患者黑質內神經代謝的改變。然而目前PD 患者MRS 診斷的確切標準尚未建立。

通過DTI掃描我們發現，PD組額葉、黑質FA值與對照組相比明顯降低；且額葉平均 FA 值與 MoCA 量表得分呈正相關。Gattellaro等[19]的研究結果與我們一致，他們采用DTI技術對10名無癡呆表現的早期PD患者和10名健康對照組進行研究，發現早期的PD患者即出現額葉白質FA值下降。Chan等[20]在一項病例對照DTI研究中，對PD患者基底節區多個神經核團均進行了FA值測量，結果顯示PD組黑質區域FA值較對照組的明顯下降。鄧遠飛等[21]通過DTI的最新研究發現PD患者存在額葉白質變性，MoCA評分與黑質中間部及尾部、額葉白質、扣帶回的FA值呈正相關。以上結果均表明，在PD 的早期階段就存在廣泛的白質纖維束損害：神經細胞發出的軸突纖維數量減少；膠質細胞增生使原有的白質纖維束結構破壞、排列紊亂，造成局部腦白質的各向異性減低，FA 值下降。

此外，研究中還觀察到，PD患者額葉平均 NAA/Cr 值與FA 值統計學分析呈正相關。考慮可能原因是隨著神經元變性缺失、腦組織代謝降低，細胞間隙增寬，腦白質纖維束完整性遭到破壞所致。與國外部分研究結果一致[22]。而國內學者在聯合MRS與DTI研究腦小血管病認知障礙時，NAA與FA數值未發現陽性相關[23]。故今后需進一步擴大PD患者樣本量進行深入研究，以期獲得更準確的結果。

綜上所述，PD患者的認知障礙程度與額葉白質結構及代謝病變嚴重程度呈正相關。額葉白質NAA/Cr、FA值下降或可成為PD-CI早期診斷的客觀依據之一。MRS聯合DTI可作為一種監測疾病進展和反映治療效果的定量評估手段。

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Evaluation the Parkinson’s disease patients with congnitive impairment using 1H magnetic resonance spectroscopy and diffusion tensor imaging

WEIHuan，WANGJin，ZHANLiping，etal.

(DepartmentofNeurology，theAffiliatedYan’anHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650051，China)

Objective To investigate the cerebral lesions in Parkinson’s disease patients with cognitive impairment by using 1H magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS)and diffusion tensor imaging (DTI)，and to assess the value of these advanced MRI techniques in early diagnosis and severity assessment of PD-CI. Methods Fourteen patients with PD and fourteen normal controls were recruited. Disease severity of the PD patients was measured with Hoehn and Yahr scale. Cognitive damage of all the subjects was measured with Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scale. The resonance signals concentration of N-acetylaspartate (NAA)，Choline (Cho)，and Creatine (Cr) in the bilateral frontal lobes，temporal lobes，substantia nigra and corpus striatum were measured. Fractional anisotropy (FA) values in the same ROI regions were examined by using DTI. The relationships were analyzed among the MoCA sores，MRS ratios，and the DTI values. Results The MoCA sore showed an apparent decrease in the PD patients(20.29±2.867) compared with controls(26.36±1.393)(P<0.05). The NAA/Cr ratio showed a gradual decrease in the frontal lobe，temporal lobe，and corpus striatum of PD patients compared with controls(P<0.05). But the NAA/Cr ratio discrepancy in substantia nigra was negative. There was no significant difference in Cho/Cr ratio between PD patients and controls. Compared with controls，PD patients revealed decreased FA value in the frontal lobe and substantia nigra(P<0.05). There was no significant difference of the FA value in temporal lobe and corpus striatum between PD patients and controls (P>0.05). MoCA scale was positively associated with NAA/Cr ratio in frontal lobe(r=0.833，P<0.05)，temporal lobe(r=0.785，P<0.05) and with FA value in the frontal lobe (r=0.871，P<0.05). Furthermore，in the frontal lobe of PD patients，the NAA/Cr ratio was positively associated with the FA value (r=0.866，P<0.05). Conclusion Combination of 1H-MRS with DTI can appropriately demonstrate the potential impairment in PD patients with cognitive impairment，and provide structural and metabolic evidence for early diagnosis of PD-CI. The decreased NAA/Cr and FA values in the frontal lobe may be correlated with cognitive impairment.

Parkinson’s disease； Cognitive impairment； Magneticresonance spectroscopy； Diffusion tensor imaging

1003-2754(2017)01-0021-06

2016-09-11；

2016-12-23

云南省科技廳-昆醫聯合專項(No. 2011FB236)

(1.昆明醫科大學附屬延安醫院神經內科，云南 昆明 650051；2.昆明醫科大學附屬延安醫院影像科，云南 昆明 650051)

戰麗萍，E-mail：2510765864@qq.com

R742.5

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