關注最小意識狀態

董月青

專家論壇

關注最小意識狀態

董月青

最小意識狀態；丘腦；電刺激；植物狀態；促醒

最小意識狀態(minimally consciousness state, MCS)是一種嚴重的意識障礙，卻又有別于植物狀態，主要表現為患者存在最小、但是清晰的認知自我和周圍環境的能力。神經行為學和影像學的研究顯示，MCS和植物狀態在臨床表現和神經病理上存在明顯的差異，但是由于意識障礙患者覺醒的波動性，視覺、聽覺、運動和語言功能受損，限制了患者與檢查者進行溝通，因此在臨床上存在很高的誤診率[1]。另外，MCS在預后方面較植物狀態的患者具有更大的神經康復潛能，因此將兩者進行準確的鑒別具有重要的臨床意義[2]。筆者重點介紹MCS定義的提出，MCS的診斷標準和臨床評估，討論對MCS進行準確診斷的評估技術，進而為有效地治療提供重要的線索。

1 MCS 定義的提出

20世紀50年代至今，神經危重癥監護技術的發展使得很多嚴重腦損傷患者得以存活。盡管這些患者能夠睜閉眼，卻不具有交流的能力。1972年，Jennet 和 Plum 把這種重癥監護人為制造的“產品”稱為“植物狀態”。近些年，一些醫師應用更具中性的詞匯“無反應清醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)[3]”來替代“植物狀態”這一名稱。然而，一些學者認為，UWS缺乏機制的解釋，并且可能在一些植物狀態患者重新出現明確認知功能的情況下，很難再把他們定義為植物狀態或昏迷。1995年，美國康復協會提出“最小反應狀態(minimally response state，MRS)”來描述這種間斷出現明確意識的行為，新診斷分類重點強調的是患者存在明確且有意義的認知行為。鑒于植物狀態和昏迷患者同樣也可以表現出一定程度的反射性行為，所以Aspen工作組建議應用MCS替代MRS，通過保留的意識來強調與植物狀態和昏迷的區別。2002年美國康復、神經和神經外科等相關領域專家一致通過了MCS的診斷標準。Aspen工作組的最初目標就是通過建立可操作的MCS定義標準，更好地區別MCS與植物狀態。

2 診斷標準和臨床評估

2.1 診斷標準 要確立MCS的診斷，至少必須有一個清晰的、認知和行為上的證據，在檢查中至少重復出現一次。由于MCS患者行為上的波動性，因此在做出診斷前需要一系列的檢查。在意識狀態穩定前，意識狀態容易在植物狀態和MCS之間搖擺，使診斷更加困難。MCS要在明確出現以下條件一項或更多項后方可明確診斷：(1)簡單的指令行為；(2)手勢或語言上做出“是/不是”的反應，無論正確與否；(3)理解語言表達；(4)對相關的環境刺激偶爾做出移動或有效的行為，而不是反射性的活動。

例如，偶發的運動或有效的反應：(1)出現喊叫、微笑、哭鬧等，需要明確這些運動或反應是由帶有感情內容的語言或視覺刺激引起，而不是由中性刺激引起；(2)直接由語言提示產生的發音或手勢；(3)移動物體時，物體位置與方向存在直接的關系；(4)觸摸或握持物體時帶有明確的感受物體尺寸和形狀的動作；(5)對移動或顯著的物體視覺追逐和固定。因為診斷MCS的標準很大程度上依靠語言和運動的完整，而失語和失用可能使床旁評估變得困難，所以在做出最終診斷前須詳加考慮。

以下兩種復雜的行為出現之一，標志著患者從MCS恢復：(1)明確且連續出現的、相互之間的交流，交流可以通過語言、書寫、是(否)的信號或通過增強的交流設備進行交流；(2)物體的功能應用，要求區別和準確的應用兩個或更多的物體。

MCS的出現標志著患者恢復了與環境相互做出反應的能力。由于MCS臨床表現復雜，而被進一步分為MCS+和MCS-。MCS+表現為更高水平的行為反應，如遵循命令做出動作或對語言內容做出特異反應；MCS-表現為低水平的非反射行為，如視覺追逐、疼痛定位或對情感刺激產生微笑等反應[4]。

2.2 臨床評估 對意識障礙患者進行評估時，需要考慮可能影響診斷結果的相關因素。例如，對意識障礙人群行為上的波動性需要反復進行評估，而且這些評估手段對神經行為反應要足夠地敏感。傳統的格拉斯哥(GOS)預后評分，只能反映患者個體的意識行為變化，不能區分隨機或反射性的行為與有目的的行為之間的區別，因此存在很大的局限性。為了克服此缺點，需要引入標準和個性化的評估手段。標準化的評分系統依賴固定的管理和評分程序，能夠評估更加廣泛的神經行為功能；而個體化的評估就是對每個研究個體給予個體化、特異的問題進行評估。

標準化的神經行為評估包括昏迷康復評分修訂版(CRS-R)、近昏迷-昏迷評分(CNC)、西方神經感覺刺激簡介、西方腦外傷量表、感覺模式和康復評分等。盡管各種評分的觀測指標不盡相同，但是所有的評分標準都包括聽覺、視覺、運動和交流的功能；所有評分系統都顯示出充分的可靠性和有效性，但是在心理測量和臨床應用上又各不相同。在所有評分標準中，CRS-R被認為是唯一能夠把植物狀態、MCS 和昏迷進行鑒別的評分系統。Giacino等[5]對80名意識障礙患者應用CRS-R和殘疾評分(DRS)進行比較時發現，盡管兩者做出同樣診斷的病例占87%，但是CRS-R卻在DRS診斷為植物狀態的患者中發現了10例MCS患者，而DRS診斷的MCS患者，CRS-R都做出了正確診斷。Schnakers等[6]對在創傷中心的急性期和在康復中心的亞急性期共60例腦外傷患者進行了GCS評分、CRS-R和全面無反應性量表(FOUR)的評估。29例被GCS診斷為植物狀態，而4例被FOUR發現至少有一項意識存在的指征，而CRS-R把7例FOUR診斷為VS的患者檢測出了MCS 的證據，所有7例患者顯示出視覺固定，這是一種從VS中進一步康復的預兆。

3 功能神經影像評估

功能神經影像技術的發展正在逐步改變人們對昏迷和慢性意識障礙認識。當我們認為一些植物狀態患者將來會一直保持這種狀態的時候，實際上很多患者已經進入MCS。把植物狀態和MCS區分開是十分重要的，因為功能神經影像顯示兩者在殘余大腦功能、意識認知和預后等方面都存在明顯的差異[7]。

3.1 功能磁共振(functional MRI, fMRI) 對于慢性意識障礙的患者，fMRI不僅能夠闡明神經恢復和塑性的機制，還可以挑戰傳統的意識障礙診斷概念。目前，臨床上主要通過任務態和靜息態功能磁共振來研究意識障礙患者的大腦功能，兩者有各自的優勢，也存在各自的不足。

在一項開創性的研究中，1例23歲因創傷所致植物狀態的女性患者在MRI掃描的時候，被要求從事運動和空間想象的任務，即打網球和在室內行走[8]。患者的fMRI激活模式與健康對照組相似，表現為在運動想象任務時運動輔助區的臨時激活，而在空間想象任務時表現為海馬旁回、后頂葉皮質、運動前區側方皮質的激活。盡管多學科的團隊對患者進行了詳細的神經檢查，患者在缺乏認知自我和周圍環境的情況下，仍然出現了大腦的激活。這一令人興奮的發現揭示出在植物狀態和MCS患者中，盡管在床旁我們沒有發現積極的認知能力，但是卻可以通過運動想象、空間想象、語言和視覺模式的fMRI發現[9]。另外，1例創傷所致的MCS患者在采用上述兩個想象任務進行MRI掃描的時候進行了“是”和“否”的回答[10]。

以上研究的共同點就是，任務態功能MRI為臨床提供了在床旁檢查發現不了的意識認知證據，這就提出了一個問題，即功能MRI作為一種檢測手段，是否可以被整合到臨床意識的診斷中去？在檢查中存在的問題就是患者具有認知的波動性，并且可能不是按照我們的指令進行精神想象，而使診斷出現錯誤。

靜息態功能磁共振(resting-state functional MRI, rs-fMRI)，是基于靜息狀態下大腦的自發波動與相關功能腦區在時間上相關的原則而產生的檢查。確定大腦活動的靜態相關產生了“靜息態腦網絡”的概念，包括默認網絡(default mode network, DMN)、顯著網絡、丘腦-皮質網絡和執行控制網絡等。

目前,對昏迷康復的研究最引人矚目的靜息態網絡是DMN。灰質的節點廣泛分布在網絡中，包括后扣帶回皮質、楔前葉、前額葉皮質中部、頂葉的下部(角回和緣上回)、海馬結構。研究顯示，在創傷昏迷康復后出現了DMN連接的改變[11]，縱向的DMN連接增加與功能康復相一致[12]，且DMN網絡功能失常的嚴重程度可以預測神經認知任務的表現[13]。此外,Rs-fMRI測量的DMN中皮質節點的功能連接與彌散張量成像測量所得的節點之間白質結構連接相一致。Rs-fMRI與彌散張量成像檢查結果的一致性說明與健康受試對照者一樣，神經解剖結構連接是功能連接的基礎[14]。最值得注意的是DMN中功能連接的強度與創傷后昏迷的意識水平呈線性相關。

3.2 PTE-CT的研究 大腦能量代謝依賴不間斷地葡萄糖消耗，并可以通過氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描(PET)進行檢查。在意識喪失后，腦葡萄糖代謝率(CMRglc)下降到正常的50%以下。植物狀態急性期患者CMRglc下降到正常的40%～50%，而在亞急性和慢性階段進一步下降到正常的30%～40%(圖1)。逐步提高意識水平似乎與一個逐步倍增的能量代謝相關。

圖1 植物狀態和最小意識狀態的PET-CT影像

A.植物狀態，可見紅色低代謝區域覆蓋整個額顳頂枕部皮質，像頭盔一樣覆蓋在大腦皮質上；B. 最小意識狀態,可見抑制區域主要是點塊狀分布在大腦皮質

以往的研究表明，意識活動的相關區域包括腦干內的覺醒中心和額-頂皮質網絡、前楔葉等相關的皮質區域，這些結構構成了整體意識的框架。隨著平均皮質CMRglc值在正常的 40%和“突觸”能量在正常的34%時，VS患者的大腦皮質可能處在一個低水平的能量周轉狀態。Maandag等[15]研究顯示，這些患者的神經活動占主導地位的是低頻活動，不能反映廣泛的皮質連接。VS患者的腦電圖顯示較低頻率活動(δ、θ)的增加，同時伴有高頻率活動(β和γ)的減少。而MCS患者可以處于一個中間的能量狀態，支持向正常神經元活動的過度[16]，使大腦皮質能夠遠距離連接而增加認知。

MCS患者額-頂區內的平均代謝為60%，接近正常，較植物狀態患者的代謝(42%)明顯增加，并且額-頂區在所有大腦功能區中增加最為明顯，從而支持額-頂葉皮質在意識障礙的發病中可能起著重要的作用。楔前葉和相鄰的后扣帶皮質被認為在整合、輸入額-頂葉認知網絡信息中起著重要的作用，因此，楔前葉活動的出現與總體的額-頂葉CMRglc的增加密切相關。有人提出楔前葉代謝率的保留能夠區分MCS 和植物狀態，而楔前葉的軸索再生一直被視為患者從MCS中復蘇的驅動機制[17]。

植物狀態患者皮質活動的分布均勻，體素變異很小，由此可以推斷大腦的各個區域存在均一的低代謝，不存在正常代謝的區域。而在感覺(輸入)，額-頂皮質(認知)和運動(輸出)網絡中存在功能完整的皮質群島是MCS的主要病理特征。

基于對大腦代謝的研究，日本和歐美國家應用脊髓電刺激治療意識障礙患者，并取得了一定的療效。我們在國內率先應用高頸段脊髓電刺激治療意識障礙患者，把電極放置到C2-4的硬脊膜外，特別是對于MCS患者取得了較好的療效，患者促醒的概率達到62.5%。我們觀察到脊髓電刺激能夠增加患者大腦皮質細胞的代謝，并且誘導神經遞質發生改變[18，19]。

過去10年見證了我們對意識障礙研究的重大進步。我們定義了MCS，應用全新功能影像對MCS和植物狀態的病理生理、殘余腦功能和預后進行了評估。很多理論和經驗都支持MCS較植物狀態對治療干預存在更好的前景，可能會給我們帶來意想不到驚喜。隨著更多全新的模式和分析方法的出現，延伸了我們處理數據的能力，對那些接近正常認知卻不能用言語或動作進行表達的患者，會有全新的認識，進而會改變有關意識障礙的傳統觀念。

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(2016-09-10收稿 2016-10-10修回)

(責任編輯 武建虎)

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董月青，博士，副主任醫師。

300162 天津，武警后勤學院附屬醫院神經外六科

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