抗生素在胎膜早破治療中的合理應用

楊雪梅 綜述 尚麗新 審校

綜 述

抗生素在胎膜早破治療中的合理應用

楊雪梅1，2綜述 尚麗新1審校

胎膜早破；抗生素；解脲支原體；絨毛膜羊膜炎；B族鏈球菌

胎膜早破是指臨產前胎膜發生自發性的破裂，胎膜破裂發生在妊娠37周后稱為足月胎膜早破，37周前稱為未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)。單胎胎膜早破發生率為8%；單胎PPROM發生率為2%～4%，雙胎PPROM發生率為7%～20%[1]。有研究發現，CD147的表達增加可能是使得胎膜早破孕婦免于感染的機制之一[2，3]。胎膜破裂后，由于屏障作用的消失及羊水的外流，可能導致羊膜腔感染、胎盤早剝、羊水過少、臍帶脫垂、胎兒宮內窘迫等嚴重的并發癥，伴隨PPROM的早產會導致許多新生兒并發癥，如新生兒膿血癥、呼吸窘迫綜合征、神經發育不良、腦癱及圍產兒死亡等[4]，嚴重影響母嬰生命安全。胎膜早破危險因素繁多，如感染、巨大胎兒、子宮頸機能不全、創傷、胎膜結構發育異常等，其中感染是胎膜早破的主要原因。故早預測早防治具有重大臨床意義，及早發現、治療生殖道感染及宮內感染可阻止由感染導致的母兒嚴重并發癥[5]。但目前對于抗生素種類的選擇、用法、用藥時機及持續時間，尚無統一方案。筆者將從以上幾個方面對抗生素在胎膜早破治療中的合理應用做一綜述，以便臨床工作者參考。

1 胎膜早破與感染

感染導致胎膜早破的發生主要通過以下兩條途徑: (1)感染的微生物產生能降解胎膜基質及膠質的彈性蛋白酶和膠質酶，從而降低組織的張力強度，使膠原纖維Ⅱ減少，膜的脆性增加，最終導致胎膜早破的發生；(2)下生殖道內細菌產生的終末產物前列腺素F2和E2可誘發子宮收縮，增大宮腔壓力，使胎膜易于破裂。根據胎膜早破與羊膜腔感染發生的時間順序或因果關系，可以將感染分為原發性感染和繼發性感染，原發性感染是胎膜早破的主要原因，而繼發性感染的出現與否是胎膜早破患者期待療法期間所要觀察的重要指標，繼發感染通常在胎膜破裂后12 h出現，隨著胎膜破裂的時間延長，感染的概率亦增加。因此，胎膜早破孕婦盡早預防或治療性使用抗生素，不但能防止下生殖道感染的繼續擴散，減少絨毛膜羊膜炎的發生，還能延長孕周，為PPROM孕婦爭取促胎肺成熟治療的時間，降低胎兒窘迫的發生率，減少新生兒敗血癥和新生兒肺炎的發病率，從而改善母兒的妊娠結局[6]。

2 胎膜早破與抗生素

2.1 應用抗生素的必要性及價值 胎膜早破常是臨產先兆,70%的孕婦24 h內臨產。因此，破膜后盡早給予抗生素治療,可預防宮內感染，并阻止破膜后陰道內病原體上行感染；PPROM對母兒危害更大,約50%孕婦在破膜1周內分娩，是早產的主要原因[1]。據估計，40%的早產孕婦伴有宮內感染，而胎膜早破孕婦羊水培養陽性率又是正常的2.5倍，基于以上因素，多數學者認為預防性應用抗菌藥物是有必要的[7]。同時，2010年更新的Cochrane系統評價顯示，胎膜早破使用抗生素能減少絨毛膜羊膜炎(RR0.66，95%CI0.46～0.96)，48 h內生產發生率(RR0.71，95%CI0.58～0.87)、7 d生產發生率(RR0.79，95%CI0.71～0.89)；新生兒感染發生率(RR0.67，95%CI0.52～0.85)、表面活性劑使用(RR0.83，95%CI0.72～0.96)，吸氧治療(RR0.88，95%CI0.81～0.96)和出院前異常頭顱B超發生率(RR0.81，95%CI0.68～0.98)[8]。

2.2 妊娠期陰道微環境及抗生素應用原則 在妊娠期這樣一個特殊的生理期，女性激素水平及自身免疫狀況均發生明顯的改變，因此，妊娠期女性陰道微環境容易發生改變，進而導致各種陰道感染，引發流產、早產、胎膜早破等不良妊娠結局[9，10]。妊娠期是一個特殊時期，需要用藥時應當根據美國食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)妊娠期用藥分類來嚴格選藥。妊娠期使用抗生素會通過母體經內分泌、代謝等間接影響胚胎，因此在必要用藥時，應遵循妊娠期用藥原則：在孕早期最好不用或盡量少用藥；不濫用抗生素；如確有感染，盡可能用一種藥物，避免聯合用藥；避免用尚難確定對胎兒有不良影響的新藥；用藥應清楚了解孕周，嚴格掌握劑量及用藥持續時間，合理用藥，及時停藥[11]。

2.3 應用抗生素的針對性

2.3.1 滴蟲性陰道炎 可增加孕婦早產及其他母嬰不良妊娠結局的發生。2015年，美國疾病控制和預防中心關于陰道炎性反應的診治規范建議妊娠期滴蟲性陰道炎感染臨床用藥首選全身用藥，甲硝唑2 g，單次頓服，性伴侶需要同時治療。根據美國食品及藥物管理局(FDA)，甲硝唑屬于B類藥，妊娠期可以使用。治療滴蟲性陰道炎不僅能使孕婦有關癥狀得到緩解，還可預防新生兒感染。目前，沒有證據表明妊娠期使用甲硝唑與妊娠不良結局的相關性，同時也無法否認其存在的風險。雖然絕大多數國家承認FDA并根據這一分類選擇妊娠期用藥，國內的藥物手冊上仍視甲硝唑為妊娠期禁用藥物，故大多數臨床醫師用藥非常謹慎。研究表明，甲硝唑治療滴蟲性陰道炎療效好，見效快，因此在臨床用藥中建議患者在知情的情況下自主選擇[12-14]。

2.3.2 外陰、陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC ) 2015年美國疾病控制和預防中心關于陰道炎性反應的診治規范：對于妊娠期感染VVC者，建議局部使用唑類藥物，療程為7 d[14]。但林海英、李淑芬等[15，16]研究發現，無論是否預防應用抗生素，胎膜早破合并VVC感染者絨毛膜羊膜炎、產后出血發生率及剖宮產率差異無統計學意義，新生兒的黃疸、肺部感染及胎兒窘迫發生率亦差異無統計學意義。筆者認為，由于無有力證據證明妊娠期VVC局部唑類藥物治療與妊娠不良結局的相關性，可視患者有無癥狀自愿選擇藥物治療與否。如有繼發或二重感染，應根據病原學種類，合理針對性應用抗生素。

2.3.3 細菌性陰道病 2015年，美國疾病控制中心和預防中心建議治療所有有癥狀的細菌性陰道病患者，且大量研究數據表明妊娠期局部使用甲硝唑、克林霉素對孕婦是安全的，由于尚未發現妊娠期細菌性陰道病口服途徑給藥療效優于局部給藥，或更易于防止妊娠不良結局的發生。因此，2015美國疾病控制和預防中心建議有癥狀的感染細菌性陰道病孕婦可以采用與非妊娠婦女相同的口服或陰道給藥推薦方案，即甲硝唑 500 mg，口服，2次/d，連用7 d；或0.75%甲硝唑凝膠 5 g，陰道上藥，1次/d，連用5 d；或2%克林霉素乳膏 5 g，陰道上藥，連用7 d[14]。

2.3.4 解脲支原體 大量文獻報道，妊娠合并解脲支原體感染者發生早產、新生兒肺炎及新生兒黃疸等不良妊娠結局的概率明顯增加，而孕婦無癥狀支原體感染率可高達80%，因此治療妊娠期解脲支原體感染是非常必要的[17]。解脲支原體無細胞壁，對阻礙細胞壁合成的抗菌藥物無效，而對影響蛋白質合成的藥物敏感。因合并妊娠，所以主要考慮選用大環內酯類抗菌藥物(除外紅霉素酯化物及克拉霉素)，如紅霉素、阿奇霉素等。吳楚良等[18]發現，阿奇霉素的耐藥率(11.48%)低于紅霉素(24.64%)，且對生殖道支原體感染仍保持較高的敏感性。加之阿奇霉素血藥半衰期長達68 h，停藥后藥物在組織的治療濃度仍可維持 5～7 d，可作為治療妊娠期生殖道支原體感染的首選藥物。具體方法：阿奇霉素0.5 g 口服/靜脈點滴，1次/d，連用7 d。治療期間禁性生活1個月，性伴侶有解脲支原體感染者需同時治療[19]。徐勛柱等[20]報道，孕期解脲支原體感染者早期進行藥物干預，轉陰率達60%，胎膜早破發生率從42.2%下降至22.2%，明顯改善妊娠結局。

2.3.5 B族鏈球菌 是公認的能引起妊娠不良結局的重要致病菌。流行病學調查顯示，妊娠期女性B族鏈球菌檢出率在歐美國家為8%～22.76%，亞洲為8.33%～11.8%[21]。目前，對于B族鏈球菌篩查普遍選擇在孕35～37周，而預防新生兒B族鏈球菌感染的途徑主要包括妊娠晚期母體使用藥物或注射疫苗，前者是目前采用的主要治療方法。治療B族鏈球菌感染首選青霉素，備選氨芐青霉素；對于青霉素過敏者，可依據藥敏試驗結果依次選擇克林霉素、紅霉素、萬古霉素?？诜股鼗蚍置淝? h以內用藥對預防新生兒B族鏈球菌感染無效，且可能掩蓋感染癥狀，延誤治療。因此，對于B族鏈球菌感染的孕婦，預防性使用抗生素應在分娩前4 h以上靜脈給藥，直至分娩結束；對于B族鏈球菌檢測陽性的PPROM孕婦，預防性使用抗生素不得少于48 h[1，22]。具體方案根據2010美國疾病控制和預防中心關于預防圍產期B組鏈球菌疾病修訂的指導方針：首選青霉素G 首劑量500萬U 靜脈點滴，而后每250萬～300萬U/4 h 靜脈點滴，直至分娩；備選氨芐西林首劑量2 g 靜脈點滴，而后1 g / 4 h 靜脈點滴直至分娩。若對青霉素過敏但無速發型超敏反應者可皮試后選用頭孢唑啉，起始劑量2 g，而后1 g / 8 h靜脈點滴至分娩；若對頭孢類過敏需進行藥敏試驗，對紅霉素、克林霉素均敏感者或克林霉素敏感但紅霉素耐藥者行誘導實驗陰性者可用克林霉素900 mg / 8 h，靜脈點滴至分娩；對克林霉素耐藥、紅霉素耐藥且誘導實驗陽性者選用萬古霉素 1 g / 12 h，靜脈點滴至分娩[22]。

2.3.6 絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA) CA是指羊水、胎膜、胎盤和(或)蛻膜的感染，是產科常見并發癥，可導致嚴重的母嬰妊娠不良結局。據Tita等[23]統計顯示，美國孕產婦CA的發病率為14%，孫瑜等[24]報道，北京市三甲醫院孕產婦CA發生率為0.67%。CA可分為臨床CA及組織學CA，現目前較為嚴格的診斷標準有賴于胎盤組織學檢查，即胎盤組織存在中性粒細胞浸潤。但由于實驗室及分娩前取材的局限性，臨床多采用臨床診斷[25，26]。CA一經確診，無論孕周大小應盡快終止妊娠。一般診斷CA至分娩的時間為3～5 h，若胎兒接受了足量的抗生素，此期內將不會改變新生兒預后。國內外近遠期大量文獻表明CA為多種病原體的混合感染，主要病原體為需氧革蘭陰性桿菌(主要為大腸埃希菌)、需氧革蘭陽性球菌(主要為B族鏈球菌)、支原體(主要為解脲支原體和人型支原體)和厭氧菌(主要加德納桿菌和擬桿菌等)[24，27-31]。而廣譜抗生素的應用可有效降低CA引起的母嬰并發癥，因此廣譜抗生素被普遍應用于治療CA。國外研究推薦的標準治療方案是靜脈聯合應用氨芐西林和慶大霉素，若為剖宮產分娩，則用克林霉素覆蓋厭氧菌[32]。JoonHo等[33，34]2015年最新研究顯示，對于胎膜早破患者，聯合應用抗生素(頭孢曲松鈉、克林霉素、甲硝唑)比單藥(氨芐青霉素或頭孢菌素)治療CA效果更佳，且能更有效的預防CA的發生、改善新生兒預后，與2014年江麗琴[35]發現。劉柳柳等[31]發現，慶大霉素對革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌敏感性均較高，分別為90.91%和100%，氨芐西林及克林霉素亦對球菌有較高的敏感性，故國外的標準治療方案同樣適用于我國孕婦。穆小平[36]對116例胎膜早破新生兒口腔分泌物進行細菌分離鑒定及藥敏分析發現，大腸埃希菌的耐藥率較高，除了對丁胺卡那霉素、頭孢替坦和亞胺培南全部敏感以外，對其他的抗生素均有不同程度的耐藥。此時，由于耐藥率較高，經驗用藥不一定能取得很好的療效，為了預防胎膜早破的新生兒感染，建議臨床應根據新生兒口腔分泌物培養及細菌藥敏結果對不同患者針對性的預防性選擇用藥，避免抗生素的濫用及耐藥株的產生，減少新生兒并發癥和圍產期病死率。同時，應兼顧到圍生期的特點，盡可能選擇對胎兒、嬰兒影響小的藥物，權衡利弊。

2.3.7 暫未明確感染類型的胎膜早破 可根據2009年加拿大胎膜早破抗生素治療指南中基于ORACLEⅠ試驗(4826例)結果，推薦使用以下兩種方案：(1)氨芐西林2 g和紅霉素250 mg靜脈點滴1次/6 h，使用48 h后改為阿莫西林250 mg和紅霉素333 mg，口服1次/8h，連續使用5 d后停藥；(2)紅霉素250 mg，口服，1次/6h，連續使用10 d[37]。

2.4 抗生素應用時機及治療持續時間 Bari?ic＇ T等[38]對于144例胎膜早破孕婦給予氨芐西林治療的研究結果顯示，胎膜早破6 h內接受抗生素治療者較6 h后接受治療者，總體C反應蛋白值更低[(3.0±2.9)mg/Lvs( 6.1±7.3)mg/L;P<0.001]，新生兒住院時間更短(4.13vs4.94;P=0.023)，更低的新生兒感染率(15.4%vs45.3%)及絨毛膜羊膜炎發病率(3.47%vs9.72%)。周子球等[6]研究結果亦表示：破膜12 h內即應用抗生素者孕婦宮內感染、產后出血及產褥感染風險及新生兒不良結局發生率最低。對于胎膜早破抗生素用藥的持續時間，Lewis、陳徐等[39，40]研究結果均表示，3 d及7 d療程組的孕婦孕周延長時間、絨毛膜羊膜炎及產后子宮內膜炎發生情況差異無統計學意義，長時間連續使用抗生素可能影響孕婦的免疫系統，且不一定能增強預防感染的效果，故建議抗生素治療時間不宜超過7 d。

總之, 胎膜早破抗菌藥物治療利大于弊, 但是，隨著抗生素使用的普遍性，細菌耐藥率亦越來越高，并催生了超級細菌的產生。超級細菌在基因突變的基礎上不斷對自身進行 “升級”[41]，導致臨床上可供選用的抗生素越來越少。因此，針對性、合理、規范的應用抗生素，顯得尤為的重要。這就要求臨床工作者應用抗生素之前，重視病原學的檢查，孕檢過程中應加強對孕產婦生殖道感染的篩查，妊娠達12周后常規行宮頸及陰道病原學檢查，35～37周行B族鏈球菌篩查，盡早發現生殖道感染；對于大于12周有不適癥狀的孕婦，隨時行下生殖道病原學檢查；對于已破水的孕婦，更應該明確有無下生殖道及泌尿系感染，再盡早針對性合理用藥，及時停藥，預防產褥感染、新生兒感染及妊娠不良結局的發生。

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(2016-07-01收稿 2016-09-26修回)

(責任編輯 岳建華)

楊雪梅，碩士，醫師。

1.100700 北京，陸軍總醫院婦產科；2.116044 大連醫科大學

尚麗新，E-mail：19932003@163.com

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