阿司匹林片劑制備實驗教學(xué)改革

王桂玲, 王 超, 王 煦, 趙幗英, 馮雪芝, 胡 新, 徐 萍

(北京大學(xué) 藥學(xué)院, 北京 100191)

阿司匹林片劑制備實驗教學(xué)改革

王桂玲, 王 超, 王 煦, 趙幗英, 馮雪芝, 胡 新, 徐 萍

(北京大學(xué) 藥學(xué)院, 北京 100191)

在藥劑學(xué)科快速發(fā)展的新形勢下,為了讓學(xué)生掌握更加先進的新型藥物片劑制備技術(shù)和制劑評價要求,在傳統(tǒng)的片劑實驗基礎(chǔ)上,設(shè)計了阿司匹林緩釋片劑的制備和質(zhì)量考察實驗,并和普通片劑進行對比,使學(xué)生更深入理解藥劑學(xué)及劑型改變的意義。通過在本科生中展開該實驗,取得了較好的教學(xué)成果,為藥劑學(xué)實驗改革提供了實驗基礎(chǔ)。

阿司匹林； 緩釋片劑； 實驗教學(xué)

阿司匹林是世界上應(yīng)用最為廣泛的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥[1]。最初發(fā)現(xiàn)于1763年[2],當時發(fā)現(xiàn)柳樹皮可減緩瘧疾的發(fā)熱癥狀。一個世紀后,化學(xué)家從柳樹皮中分離出水楊酸,但水楊酸酸性太強,嚴重刺激消化系統(tǒng)黏膜,成藥性差[3]。之后大量的研究投入到以水楊酸為前藥的研究中,發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸經(jīng)過胃液時不發(fā)生變化,但可被腸液中的堿性介質(zhì)水解成水楊酸而起效,成藥性強。1899年,拜耳公司提出了乙酰水楊酸的合成路線,并將其命名為阿司匹林(Aspirin)[4]。阿司匹林呈酸性,不可用于注射,而其口服后易吸收,全身組織分布廣、作用強,因此片劑成為阿司匹林最常見的制劑形式,主要包括阿司匹林緩釋片[5]、阿司匹林腸溶片[6]、阿司匹林泡騰片[7]等。片劑作為臨床上應(yīng)用最廣的制劑,具有劑量準確、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、成本低等優(yōu)點[8]。阿司匹林片劑的發(fā)展呈現(xiàn)遞進的趨勢,為改善普通阿司匹林片劑對胃黏膜的刺激性,出現(xiàn)了阿司匹林腸溶片,但腸溶片會在小腸迅速釋放,造成局部濃度過高,刺激小腸[6],因此又出現(xiàn)了阿司匹林緩釋片。阿司匹林緩釋片可均勻緩慢釋放藥物至胃腸道,不會造成局部濃度過高,是目前阿司匹林臨床應(yīng)用的主要劑型之一。

我們在傳統(tǒng)的阿司匹林片劑制備實驗基礎(chǔ)上,加入阿司匹林緩釋片制劑制備,比較2種制劑的制備工藝和處方構(gòu)成,評價2種片劑的外觀、片重、硬度、脆碎度、溶出度和釋放度等指標。本項實驗教學(xué)改革一方面適應(yīng)藥物制劑發(fā)展趨勢、拓寬學(xué)生視野,使學(xué)生掌握現(xiàn)代藥物制劑制備和分析技術(shù)；另一方面促進實驗和理論課程的緊密聯(lián)系。

1 阿司匹林片劑制備實驗簡介

1.1 實驗?zāi)康?/p>

(1) 掌握濕法制粒壓片的一般工藝；

(2) 了解片劑輔料對片劑質(zhì)量的影響；

(3) 熟悉片劑質(zhì)量的檢查方法；

(4) 對比分析緩釋片劑與普通片劑的差異性,深入理解新型制劑的制備技術(shù)和質(zhì)量考察目的。

1.2 實驗原理及主要內(nèi)容

(1) 制備技術(shù)。濕法制粒壓片法:主藥、輔料(填充劑、吸收劑、崩解劑等)混合粉料 →混合均勻→加潤濕劑或黏合劑→軟材→濕顆粒→干顆?！^篩→干燥→整?！訚櫥瑒?、外加崩解劑→混合均勻→壓片。

(2) 考察項目。藥典規(guī)定[9]片劑要進行外觀、片重、硬度、脆碎度的檢查,阿司匹林普通片劑還需進行溶出度的考察。對于阿司匹林緩釋片劑,則要對其釋放度進行考察。

2 阿司匹林片劑制備實驗方案

2.1 阿司匹林普通片和緩釋片的制備

2.1.1 阿司匹林普通片制備

阿司匹林普通片處方見表1。

表1 阿司匹林普通片處方

(1) 10%淀粉漿的制備。將0.15 g枸櫞酸溶于約100 mL蒸餾水,再加淀粉約10 g分散均勻,加熱,制成10%淀粉漿約100 mL(煮漿法)?；蛴眉s10 mL蒸餾水分散淀粉,將90 mL蒸餾水加熱煮沸,一次加入到上述淀粉混懸液中,快速攪拌,制成淀粉漿。

(2) 制粒壓片。取阿司匹林粉碎,過80目篩,按處方量稱取細粉,以等量遞加法與淀粉混合,過40目篩3次混勻,加淀粉漿適量制成軟材,使之握之成團,輕壓即散,過16目尼龍篩制粒,將濕粒于40～60 ℃干燥1 h,過16目尼龍篩整粒,與滑石粉混勻后計算片質(zhì)量,以Φ9 mm沖頭壓片。

2.1.2 阿司匹林緩釋片制備

阿司匹林緩釋片處方見表2。

(1) 4% HPMC水溶液的制備。取HPMC 4 g,加入100 mL冷水(HPMC易溶于冷水,不溶于熱水),攪拌使之分散均勻(不是溶解),溶液澄清。再加入0.15 g酒石酸或枸櫞酸使之溶解。

(2) 制粒壓片。取阿司匹林、乙基纖維素、聚丙烯酸樹酯II粉碎,分別過80目篩,按處方量稱取細粉,以等量遞加法先將淀粉、乙基纖維素和聚丙烯酸樹酯II混勻,再加此混合粉與阿司匹林慢速混合,過40目篩3次混勻,加含枸櫞酸的4% HPMC水溶液適量制成軟材,使之握之成團,輕壓即散,過16目尼龍篩制粒,將濕粒于40～60 ℃干燥1 h,過16目尼龍篩整粒,與滑石粉混勻后計算片質(zhì)量,以Φ9 mm沖模壓片。

采用乙醇或2%～5% HPMC的水溶液作為黏合劑,以增加主要的穩(wěn)定性。緩釋片中親水凝膠HPMC用量增加時,可使片劑遇水后形成凝膠層的速率加快、厚度增加,從而導(dǎo)致水分向片芯滲透速率減小,使片劑骨架溶蝕減慢、阿司匹林釋放速度減慢。為確定枸櫞酸使用量,需用減重法稱量10%淀粉漿或4% HPMC使用前后的重量。

2.2 阿司匹林片劑的質(zhì)量檢測

(1) 外觀檢查。檢查片劑外觀是否光潔,色澤是否均勻。

(2) 片質(zhì)量差異。取供試品20片,精密稱定總質(zhì)量,求得平均片質(zhì)量后,再分別精密稱定每片的質(zhì)量,每片質(zhì)量與平均片質(zhì)量比較,0.3 g以下的藥片的質(zhì)量差異限度≤±7.5%；0.3 g或0.3 g以上者為≤±5%。超出質(zhì)量差異限度的藥片不得多于2片,并不得有1片超過限度的1倍。

(3) 硬度。用孟山都硬度計進行測定。將藥片垂直固定在兩橫桿之間,其中的活動橫桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅?當片劑破碎時,活動橫桿的彈簧停止加壓。儀器刻度標尺上所指示的壓力即為硬度。測6片,取平均值。普通片29.4～49.9 N,緩釋片49.0～68.6 N,包衣片39.2～58.8 N。

(4) 脆碎度。采用Roche脆碎度測定儀進行測定。片質(zhì)量為0.65 g或以下者取若干片,使其總質(zhì)量約為6.5 g；片質(zhì)量大于0.65 g者取10片。用吹風(fēng)機吹去脫落的粉末,精密質(zhì)量重,置圓筒中,轉(zhuǎn)動100次。取出,同法除去粉末,精密稱重,減失質(zhì)量不得超過1%,且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本實驗一般僅作1次,如減失質(zhì)量超過1%,可復(fù)檢2次,3次的平均減失重量不得過1%,并不得檢出斷裂,龜裂及粉碎的片。

(5) 溶出度(普通片劑)。按照中國藥典2000年版附錄XC(第一法)溶出度測定法進行,以稀鹽酸24 mL加水至1 000 mL為溶劑,轉(zhuǎn)速100 r/min,依法操作,30 min時,取溶液10 mL過濾,精密量取續(xù)濾液3 mL置三角瓶中,加0.4%氫氧化鈉溶液5 mL,置水浴煮沸5 min,放冷,加稀硫酸2.5 mL,轉(zhuǎn)移至50 mL容量瓶中并加水至刻度,搖勻,用紫外分光光度法在303 nm的波長處測定吸收度,按C7H603的吸收系數(shù)E為265計算,再乘以1.304,計算出每片的溶出量,限度為標示量的80%,應(yīng)符合規(guī)定。

(6) 釋放度(緩釋片劑)。取緩釋片劑,以900 mL、pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶劑,轉(zhuǎn)速100 r/min,依法操作,在1、2、4、6、8 h分別取樣10 mL過濾,精密量取濾液3 mL于10 mL試管中,加0.4%氫氧化鈉溶液5 mL,置水浴煮沸5 min,放冷,加稀硫酸2.5 mL,移至50 mL容量瓶中加水至刻度,搖勻,用紫外分光光度法在303 nm波長處測吸收度,按C7H603吸收系數(shù)E為265計算,乘以1.304,計算每片的釋放量。

3 結(jié)果與討論

3.1 片劑質(zhì)量檢測結(jié)果

阿司匹林普通片和緩釋片的質(zhì)量檢查結(jié)果如表3所示。外觀上,阿司匹林片劑及阿司匹林緩釋片劑外觀光潔,色澤均勻,均合格。片質(zhì)量方面,20片阿司匹林片僅有1片超過質(zhì)量差異限度(-7.6%),合格；20片阿司匹林緩釋片劑均在質(zhì)量差異限度內(nèi),合格。硬度上,6片阿司匹林片硬度均在29.4～49.0 N之間,合格,6片阿司匹林緩釋片劑的硬度均在49.0～68.6 N之間,合格。脆碎度,普通片劑減質(zhì)量=0.15%<1%,且無斷裂、龜裂、粉碎片,合格,緩釋片劑減質(zhì)量=0.15%<1%,且無斷裂、龜裂、粉碎片,合格。溶出度(普通片),6片普通片在30 min的溶出度為(82.05±1.15)%,均大于80%,合格。

表3 阿司匹林普通片和緩釋片質(zhì)量檢測

3.2 阿司匹林緩釋片釋放

本品每片在2、4和8 h的釋放量限度應(yīng)分別為標示量的20%～45%、45%～65%和75%以上,均應(yīng)符合規(guī)定[9]。測試的6片阿司匹林緩釋片劑在這幾個時間點均符合要求(1 h: 33.78±0.28%;2 h: 43.74±0.55%;4 h: 61.7±3.31%;6 h: 73.81±0.55%; 8 h: 83.18±4.42%)。

阿司匹林緩釋片釋放曲線如圖1所示。

圖1 阿司匹林緩釋片劑釋放曲線

對阿司匹林緩釋片劑進行0級、1級、Higuchi擬合[10],擬合結(jié)果如表4所示,R2越接近1表明曲線更符合該擬合,結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林緩釋片劑釋放更符合Higuchi釋放或0級釋放[11]。說明阿司匹林緩釋片劑釋放機制主要是以擴散為主,藥物首先溶解成溶液,接著從骨架中擴散出來進入體液,釋放速率受擴散速率的控制。

表4 阿司匹林緩釋片釋放曲線擬合結(jié)果

Mt為累積釋放度(%),t為釋放時間(h)。

4 教學(xué)經(jīng)驗

(1) 阿司匹林在潤濕狀態(tài)下遇鐵器易變色,呈淡紅色,因此宜盡量避免鐵器,過篩時宜用尼龍篩網(wǎng),并迅速干燥。

(2) 在實驗室中配制淀粉漿,用直火時需不停攪拌,防止由于焦化而使壓片時片面產(chǎn)生黑點。漿的糊化程度以呈乳白色為宜,制粒干燥后顆粒不易松散。加漿的溫度以溫漿為宜,溫度太高不利藥物穩(wěn)定,并易使崩解劑淀粉糊化而降低崩解作用；溫度太低不易分散均勻。

(3) 壓片過程中應(yīng)及時檢查片質(zhì)量與崩解時間,以便及時調(diào)整。

(4) 為確定枸櫞酸使用量,需用減質(zhì)量法稱量10%淀粉漿或4% HPMC使用前后的質(zhì)量。

(5) 干燥時,已制備好的濕粒應(yīng)盡快通風(fēng)干燥,溫度控制在40～60 ℃。注意顆粒不要鋪得太厚,以免干燥時間過長,藥物被破壞。

(6) 機器卡住不能轉(zhuǎn)動時,應(yīng)立即停車找出原因。如果是壓力調(diào)得太大所致,應(yīng)降低壓力,卸去負荷時切勿使用強力轉(zhuǎn)動手輪,以免損壞機器。

5 教學(xué)效果

通過在本科生中開展一年該實驗,學(xué)生直觀、清楚地學(xué)習(xí)、接觸了普通片劑、緩釋片劑的相關(guān)制備工藝,并通過對2種片劑的性質(zhì)比較,更直觀、清楚地意識到制劑形式的重要意義。最終學(xué)生通過PPT展示的方式匯報實驗結(jié)果和相關(guān)討論,提高了本科生的表達展示能力和分析討論能力。整體上本次教學(xué)改革取得了較好的教學(xué)成果。

(1) 在原有普通片劑的基礎(chǔ)上,增加了阿司匹林緩釋片劑的制備,使學(xué)生對緩釋制劑的骨架材料有更加直觀的認識,并清楚地了解到處方中各成分的主要作用,以及不同成分帶來的制劑上的差異性。

(2) 通過對2種制劑在溶出度和釋放度方面的比較,學(xué)生能夠直觀、清楚地認識到普通片劑和緩釋片劑的差異,從而幫助學(xué)生認識到藥物從水不溶性骨架材料中釋放的情況。更好地了解藥劑學(xué)和制劑形式在藥物研發(fā)中的重要意義。

(3) 通過學(xué)習(xí)、查閱藥典,一方面使學(xué)生明確制劑質(zhì)量標準檢查項目和檢測方法等,另一方面提升學(xué)生查閱資料的能力,培養(yǎng)學(xué)生形成科研思維。

(4) 通過片劑的制備,學(xué)生學(xué)習(xí)并掌握了濕法制粒壓片技術(shù)中的要點和難點,明確制劑中如何選擇合適的填充劑。

(5) 通過使用壓片機、孟山都硬度計、Roche脆碎度測定儀等儀器,學(xué)生能夠直接接觸到藥物生產(chǎn)過程中的相關(guān)儀器,提高動手能力,幫助學(xué)生將學(xué)科知識有效地應(yīng)用于生產(chǎn)實踐當中。

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Teaching reform in preparation of aspirin tablets

Wang Guiling, Wang Chao, WangXu, Zhao Guoying, Feng Xuezhi, Hu Xin, Xu Ping

(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)

In order to make students understand the importance of dosage form and master the advanced preparation technique of new formulations and their evaluation standards, the experiment of preparation and quality evaluation of sustained-release aspirin tablets are designed based on the traditional experiment of common tablets. The results of this new experiment lay the experimental foundation for pharmaceutics experimental reform.

aspirin; sustained-release tablets; experimental teaching

10.16791/j.cnki.sjg.2017.01.045

2016-07-06

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教育教學(xué)研究課題(北醫(yī)(2014)部教字177號)

王桂玲(1972-),女,北京,本科,主管技師,新型藥物制劑研究和實驗教學(xué)改革

E-mail：wangguiling@bjmu.edu.cn

王超(1987—),女,河北滄州,博士,講師,藥學(xué)教育與藥學(xué)綜合實驗改革.

E-mail：wangchao@bjmu.edu.cn

G642.0

A

1002-4956(2017)1-0187-04