少年型亨廷頓病臨床分析及文獻復習*

薛 紅

(貴陽中醫學院臨床二系神經內科，貴陽 550001)

·短篇及病例報道·

少年型亨廷頓病臨床分析及文獻復習*

薛 紅

(貴陽中醫學院臨床二系神經內科，貴陽 550001)

亨廷頓病(Huntington＇s disease,HD)又名亨廷頓舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳性、神經系統退行性病，病理表現基底核及大腦皮質變性，臨床癥狀為舞蹈樣動作與進行性認知功能障礙[1]。亨廷頓病多在30～40歲起病，青少年起病少見，臨床表現亦不同于成人型舞蹈樣動作，多以認知功能損害為主，智能減退，肌張力增高，運動遲緩為主要表現。本文通過1例散發少年型亨廷頓病的臨床分析，結合文獻復習，利于提高臨床工作者對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，14歲6個月，因“反應遲鈍、行動遲緩、性格改變2年余”于2013年6月5日入院。患者于入院前2年無明顯誘因出現反應遲鈍，家人呼喚患者或讓其做事，反應較以前減慢，行動亦較遲緩，行走步伐與以往不同，步態拖沓，有時呈墊腳步態，學習能力下降，書寫速度變慢，與同學交往少，較少參加活動，學習成績下降。無頭暈、頭痛、發熱，無肢體麻木、無力、抽搐等癥。近來家屬發現患者目光呆滯，表情呆板，有反復摸鼻、摸頭動作，體育運動能力明顯下降，不能騎自行車，有時精神較為緊張、害怕，就診于當地醫院，診為精神性疾病，為系統診治，遂就診于本院。既往體健。否認家族類似相同病史。共有兄長4人，體健，無類似病情。查體：內科系統查體未見異常。高級神經系統：神志清楚，時間、地點定向力下降，人物定向力完整，反應遲鈍，表情呆板，問答切題，記憶力有所減退，執行能力、分析歸納能力下降，接觸被動，話少，情感淡漠，未引出幻覺、妄想，計算力尚可，但反應較慢，顱神經無異常，K-F環陰性，頸軟，步態拖沓，墊腳步態，動作較為遲緩，四肢肌力5級，雙上肢肌張力增高，雙下肢肌張力適中。雙側指鼻試驗、誤指試驗、跟膝脛試驗、快速輪替試驗等共濟運動基本準確，但動作緩慢，Romberg試驗陰性，感覺對稱存在，病理征未引出。入院后簡易智能精神狀態檢查(MMSE)量表檢測：21分。輔助檢查：三大常規、生化未見異常。 HIV抗體：陰性，梅毒組合陰性，銅藍蛋白(CER) 0.21g/L↓；甲狀腺功能、抗甲狀腺自身抗體組合、氨基酸和酰基肉堿譜分析：未見明顯異常。尿液色相有機酸檢測無明顯異常。心電圖和胸片未見明顯異常。 腦電圖示：輕度異常腦電圖。顱腦MRI T1WI像(圖1、2)：T1WI雙側尾狀核頭部萎縮體積縮小，雙側側腦室額角明顯擴大，雙側蒼白球信號異常，尾狀核區呈蝴蝶征。顱腦T2WI像(圖3、4)：T2WI高信號影，雙側對稱，新紋狀體、殼核呈高信號影。SWI雙側基底節信號減低，雙側豆狀核信號未見異常。經測量計算本例患兒的前角與雙尾比率為 1.330(正常值1.600)，雙尾指數為0.230(正常值0.089～0.095)。腦MRA未見異常。亨廷頓病HTT(IT15)基因分析：檢測到HTT基因外顯子1的CAG重復數，其中1個為17次，屬于正常范圍，另1個為75次，后者屬于全突變范圍，符合亨廷頓病的基因突變特征。患者之父現年58歲，其母55歲，既往史無特殊，其父母基因檢測示：HTT基因外顯子1的CAG重復數分別為17/41次和17/18次。患者入院后予多巴絲肼治療降低肌張力、減輕運動遲緩，奧拉西坦促智，鹽酸舍曲林改善情緒。經上述治療后患者反應遲鈍、表情淡漠較前稍緩解，睡眠改善，行動遲緩較入院前好轉。

圖1 頭顱MRI T1WI 圖2 頭顱MRI T1WI 圖3 頭顱MRI T2WI 圖4 頭顱MRI T2WI

2 討 論

2.1 發病率 HD是一種遺傳性中樞神經系統變性疾病，多為成年期發病，發病率約0.05%～0.10%，兒童和青少年發病為5%～10%[1]。青少年型HD少見，臨床中常難以識別，易誤診為精神類疾病。

2.2 致病基因 1872年Huntington 對該病首先進行了臨床癥狀描述，指出其具有遺傳性。 1993 年 Huntington 舞蹈病協作研究組發現并克隆了 HD 基因，將其定位于 4p16.3，HD其致病基因IT15定位于4p16.3，由67個外顯子組成編碼亨廷頓蛋白，在其第1個外顯子內存在一段多態(CAG)三核苷酸重復序列，正常范圍在6～35次，異常為36～250次[2]。IT15基因擴展CAG重復數目與HD發病年齡呈負相關。青少年發病的HD，CAG重復數目大于50，中年以后發病重復數約為40[1]。本例患者的父親IT15基因擴展CAG 41次重復，患兒的CAG擴展為75次重復，與郝瑩報道中一16歲男性患者為15/68次，其父母分別為17/37次和15/ 17次，亦為散發型相符合[2]。

2.3 臨床表現 成年型HD以舞蹈樣運動(動作增多)、智能減退和精神異常為主要癥狀，少年型多以認知功能障礙為首發癥狀，臨床表現有智能減退、運動減少、肌張力增高等癥。該患者以認知功能損害為主，智能減退、肌張力增高、運動遲緩；無陽性家族史，其患病為先證者。少年型國內文獻報道稀少：一家系中一女兒為Ⅳ13，11歲發病，15歲死亡，另一女兒為Ⅳ12，17歲發病，有明確家族史[3]；1例16歲男性患者，患者為先證者[2]；1例兒童起病的亨廷頓舞蹈癥[4]。有家族史的青少年患者在診斷時較易考慮到該病，但無家族史的患者易誤診，當患者臨床表現為精神癥狀：如情緒淡漠、情緒低落、反應遲鈍時易被誤診為精神疾病，該患者入院后經仔細的神經系統查體結合臨床癥狀明確為錐體外系病變，考慮神經系統器質性病變。病變同樣是累及尾狀核和蒼白球，為何青少年型臨床表現為肌張力增高、運動減少，而成年人以肌張力降低、運動增多，舞蹈癥狀為主要臨床表現，從目前文獻未能發現相關病機的闡述，機制上尚不明確，需進一步研究探討。

2.4 病理 HD 的腦部外觀為不同程度的腦萎縮，腦質量與正常相比減少約30%[5]。病理改變特異性地局限于神經系統，具有高度選擇性的腦萎縮和神經元脫失，最突出的萎縮部位位于紋狀體(包括尾狀核和殼核)和大腦皮質，在其他一些部位蒼白球、黑質、丘腦底核等處也有不同程度的神經變性[3]。病理改變的原因為亨廷頓蛋白構象變化，并產生神經毒性作用[2]。

2.5 治療 目前治療暫予對癥治療為主，針對病因、病機、基因的治療目前處于臨床前階段。對癥治療：對精神障礙的治療：焦慮、抑郁、易激惹、煩躁等精神癥狀用抗焦慮抑郁類藥；該例患者服用鹽酸舍曲林片1周后情緒淡漠和緊張癥狀好轉。肌強直、動作遲緩用左旋多巴、普拉克索；對肌陣攣、癲癇用丙戊酸鹽、氯硝西泮。本患者予多巴絲肼1/2片，每天3次，口服后肌張力降低，運動遲緩癥狀改善，轉身等動作較前好轉，可以慢跑。國外文獻中針對亨廷頓病治療相關新型的藥物，國內尚無相關藥物使用報道：Huntexil對D2受體起到雙向調節作用，D2受體興奮不足時，刺激其興奮，而D2受體興奮過度時，可拮抗多巴胺作用，改善亨廷頓病的運動癥狀[6]。多巴胺耗竭藥丁苯那(tetrabenazine)通過耗竭腦內的多巴胺改善運動障礙[6]。針對病因、病機的治療：近年來對HD發病機制治療研究，如針對Htt聚集物、核內包涵體[7]，如半胱天冬酶(Caspase)抑制劑能減少細胞內Htt 聚合體的形成,緩解亨廷頓病患者大腦神經病理改變和減輕舞蹈病癥狀[8]。給予肌酸補充物、輔酶Q10可降低腦內谷氨酸水平[9]。基因治療主要包括基因沉默、誘導突變亨廷頓蛋白清除、導入神經營養因子基因等，目前尚處于臨床前階段[10]。XJB-5-131處理神經元培養物，能顯著改善神經元培養物的生存，為治療這一頑疾帶來了新希望[11]。

亨廷頓病為少見遺傳性神經系統變性疾病，絕大多數有家族史，少年型亨廷頓發病極為罕見，亦有可能對該病的認識較少，導致診斷困難、誤診，隨著基因診斷技術的廣泛開展，能提高臨床診斷率，希望該病的報道及相關文獻復習能提高大家對該病的認識及診斷，注意青少年時期發病，有肌張力障礙、認知功能損害為表現的患者，提高診斷與鑒別診斷能力，目前該病的治療還以對癥治療為主，但科學研究從發病機制著手，Caspase 抑制劑及基因治療等方面新的研究進展為治療帶來希望。

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薛紅(1972-)，副教授，碩士，主要從事癲癇的診斷、治療及科研方面研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.03.053

R742.5

C

1671-8348(2017)03-0431-02

2016-07-28

2016-10-15)