類風濕關節炎甲狀腺功能狀況分析*

邵 勤，王 婷，吳 斌

(重慶市中醫院風濕病科 400021)

論著·臨床研究

類風濕關節炎甲狀腺功能狀況分析*

邵 勤，王 婷，吳 斌

(重慶市中醫院風濕病科 400021)

目的 研究類風濕關節炎(RA)患者伴發甲狀腺功能異常的情況及臨床意義。方法 采用病例對照研究，納入200例RA患者為RA組，100例健康體檢者為對照組。檢測甲狀腺功能、抗甲狀腺抗體、免疫學指標、常規實驗室檢查項目，評估RA疾病活動度(DAS28評分)。對RA患者甲狀腺功能狀況進行分析。比較兩組甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體的差異。對甲狀腺功能正常與異常RA患者的自身抗體、常規實驗室檢查項目、DAS28評分進行組間比較和相關性分析。 結果 RA組甲狀腺功能異常30例(15%)，高于對照組7例(7%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。其中甲狀腺功能減低10例，亞臨床型甲減6例，低T3/T4綜合征9例，甲狀腺功能亢進3例，亞臨床型甲狀腺功能亢進2例。RA組游離三碘甲狀腺原氨酸降低，促甲狀腺素、抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體增高，較對照組差異有統計學意義(P<0.05)。RA組甲狀腺功能異常與血紅蛋白濃度(HGB)、膽固醇(TC)有相關性。結論 RA患者易出現甲狀腺功能異常，以甲狀腺功能減低最常見。RA伴發甲狀腺功能異常與HGB、TC有相關性。

關節炎，類風濕；甲狀腺；自身免疫性甲狀腺疾病

類風濕關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性炎癥，屬于系統性免疫紊亂疾病。自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是器官特異性自身免疫性疾病。系統性自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征常伴發甲狀腺功能異常，報道較多，已被廣泛認識。RA與甲狀腺疾病之間的關系缺乏大樣本研究，現有研究結果也不一致。本文對200例RA患者進行甲狀腺功能檢測，以了解RA患者甲狀腺功能的狀況。同時分析甲狀腺功能與各實驗室指標如自身抗體、血常規、血脂、體液免疫等之間的相關性，探討RA并發甲狀腺功能異常的發生機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組為2012年4月至2015年6月本科就診的200例RA患者(RA組)。其中，男48例，女152例；年齡29～65歲，平均(45±15)歲。根據甲狀腺功能情況分為甲狀腺功能異常RA組和甲狀腺功能正常RA組。所有患者無甲狀腺疾病既往史及家族史，并符合2010年ACR/EULARRA分類標準。對照組為本院體檢中心體檢者100例，無RA及其他自身免疫性疾病，其中男35例，女65例，年齡24～65歲，平均(45±16)歲。根據甲狀腺情況分為甲狀腺功能異常組和甲狀腺功能正常組。RA組與對照組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。RA組患者1年內未服用過對甲狀腺功能有明顯影響的藥物。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 用化學發光分析法測定總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。用間接免疫熒光法檢測抗核抗體(ANA)，免疫比濁法檢測抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP)，同時檢測類風濕因子(RF)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、補體(C3、C4)、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、血紅蛋白濃度(HGB)。

1.2.2 分組及診斷標準 甲狀腺功能異常組包括：甲狀腺功能亢進、亞臨床型甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、亞臨床甲減、低T3/T4綜合征。診斷標準分別參照2008中華醫學會內分泌學分會制訂的《中國甲狀腺疾病診治指南(第1版)》，并參考2012中華醫學會檢驗分會、衛生部臨床檢驗中心、中華檢驗醫學雜志編輯委員會撰寫的《甲狀腺疾病診斷治療中實驗室監測項目的應用建議》。本實驗室檢測各項目參考正常范圍：TT3 0.89～2.9 nmol/L，FT3 2.63～5.76 pmol/L，TT4 62.7～150.8 nmol/L，FT4 9.01～19.6 pmol/L，TSH 0.4～5.0 mIU/L，TGAb<40 IU/mL，TPOAb<80 IU/mL。

1.2.3 疾病活動度評估方法 評估RA疾病活動度，以DAS28評分表示。計算公式為DAS28=0.56×sqrt(壓痛關節數)+0.28×sqrt(腫脹關節數)+0.70×Ln(ESR)+0.014×患者健康狀況評分。

2 結 果

2.1 RA組與對照組甲狀腺功能狀況 RA組甲狀腺功能異常共30例，占15%，其中甲狀腺功能亢進3例，亞臨床型甲狀腺功能亢進2例，甲狀腺功能減低10例，亞臨床型甲減6例，低T3/T4綜合征9例。對照組甲狀腺功能異常共7例，占7%，其中甲狀腺功能亢進1例，亞臨床型甲狀腺功能亢進2例，亞臨床型甲減3例，低T3/T4綜合征1例。兩組出現甲狀腺功能異常的概率比較，差異有統計學意義(χ2=3.95，P<0.05)，見表1。

表1 RA組與對照組甲狀腺功能異常比較(n)

2.2 RA組與對照組甲狀腺功能檢測結果比較 RA組FT3降低，TSH、TPOAb、TGAb升高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。TT3、TT4、FT4兩組差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 RA組與對照組甲狀腺功能檢測結果比較 ±s)

2.3 甲狀腺功能異常和正常RA組自身抗體比較 兩組抗CCP抗體、ANA陽性率差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 甲狀腺功能異常和正常RA組自身 抗體比較[n(%)]

2.4 甲狀腺功能異常和正常RA組的實驗室檢查比較 與甲狀腺功能正常RA組相比，甲狀腺功能異常RA組HGB降低，TC升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組PLT、TG、C3、C4、IgA、IgG、IgM、ESR、CRP、RF差異無統計學意義(P>0.05)。甲狀腺功能異常RA組DAS28評分高于甲狀腺功能正常RA組，但兩者差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 相關性分析 將RA患者甲狀腺功能與HGB、TC進行相關性分析，發現HGB水平與FT3呈正相關，與TSH呈負相關。TC水平與FT3呈負相關，與TSH呈正相關，見表5。

表4 甲狀腺功能異常和正常RA組的實驗室 檢查及DAS28評分比較，分)

表5 RA甲狀腺功能與實驗室指標的相關性(r)

a：P<0.05。

3 討 論

RA是一種慢性自身免疫性炎癥疾病，除直接損傷關節外，還有關節外表現，如肺臟病變、心血管病變，免疫反應累及多系統。AITD是器官特異性自身免疫病，表現為甲狀腺功能的紊亂和產生針對甲狀腺的自身抗體，如TPOAb、TGAb。AITD與RA之間的關系長期廣泛被關注，既往有小樣本研究但結果不一致。過去有報道RA患者甲狀腺疾病發生率增加[1]；同時也有報道AITD患者可以出現多種表現的關節病變，以多關節型為主，常見于甲減患者[2]。國外文獻報道甲狀腺功能異常和(或)AITD在RA患者中的發生率為6.0%～33.8%[3]。最近的一項大樣本的系統回顧和Meta分析結果顯示甲狀腺自身抗體陽性率(TgAb、TPOAb)在RA患者中高于健康對照組，相比健康對照人群，RA患者更易發生AITD[4]。但也有學者認為系統性免疫紊亂很少并發器官特異性自身免疫紊亂。RA并發甲狀腺疾病的發病率雖然比健康人高，但二者沒有顯著差異[3]。本研究通過觀察較大樣本人群，得出結論：RA患者發生甲狀腺功能異常的概率為15%，比健康人群高。其中發病率最高的是甲狀腺功能減低，其次是亞臨床型甲減及低T3/T4綜合征，甲狀腺功能亢進最少見。與此相對應的是RA組FT3降低，TSH升高，TPOAb、TGAb升高。因RA并發的甲狀腺功能異常最常見的是甲狀腺功能減低，故FT3降低，TSH升高分析為T3降低的生物反饋效應性升高。而TPOAb及TGAb升高則提示存在異常的自身免疫反應。理論上來說，FT4對甲狀腺功能減低最為敏感，但本研究發現雖然RA患者FT4較對照組減低，但差異無統計學意義，具體原因尚不明確，有待進一步觀察。

RA伴發AITD，確切的病理機制不明，基因、免疫缺陷、內分泌、環境因素都起作用。它們都屬于自身免疫疾病(ADs)，有一些共同的發病機制[5-6]。同一個體出現兩種以上AD稱為復合型自身免疫病[7]，出現3種以上AD稱為多發性自身免疫綜合征。這種患者的臨床表現、病程及預后都會有所改變。基因是自身免疫疾病發生的重要因素，RA和AITD也不例外。與AITD發病密切相關的基因是HLA-CD40、CTLA4、PTPN22、TSH受體基因等[8]。而CD40、CTLA4、PTPN22基因在RA的發病機制中也發揮作用[9]。環境因素如吸煙也是AITD和RA發病的共同因素[10-11]。有報道稱TNF拮抗劑治療RA合并甲狀腺功能減退患者6月后甲狀腺功能得到改善，證明炎性細胞因子如TNF參與甲狀腺功能障礙的發病機制[12]。X染色體鈍化可能在RA和AITDs的發病中發揮作用，這解釋了女性好發這些疾病的部分原因[13]。TPOAb和TGAb的異常升高提示抗甲狀腺抗體在RA并發甲狀腺功能異常中起重要作用。它們與特異性靶抗原結合后沉積在甲狀腺組織中，引起T、B淋巴細胞浸潤并激活殺傷細胞，破壞甲狀腺，從而導致甲狀腺功能異常[14]。TPOAb的出現常早于甲狀腺功能紊亂的發生，有研究認為TPOAb可能對甲狀腺有細胞毒性作用。TGAb的病理作用尚不清楚。RA中甲狀腺抗體的陽性是一種自身免疫病理反應，而不視為甲狀腺疾病[15]。RF可刺激單核細胞產生白細胞介素-1和腫瘤壞死因子α，引起繼發性免疫損傷[16]。

本研究進行了甲狀腺功能異常和正常的RA患者自身抗體、DAS28評分及實驗室指標之間的比較，發現兩組在HGB和TC上有顯著差異。并隨之將RA患者甲狀腺功能與HGB、TC進行相關性分析，發現HGB水平與FT3呈正相關，與TSH呈負相關。TC水平與FT3呈負相關，與TSH呈正相關，即甲狀腺功能異常的RA患者容易并發貧血和高膽固醇血癥。王曉東[17]認為血脂升高、貧血、甲狀腺功能異常可能是RA伴發的一種內分泌代謝紊亂綜合征。RA本身常合并貧血，與慢性疾病性貧血的發病機制有關，貧血程度的輕重與炎癥活動相關。長期中重度貧血提示患者炎癥活動并慢性消耗，營養狀況不佳，此類患者易發生低T3/T4綜合征。甲狀腺功能減低亦可抑制骨髓造血功能，紅細胞生成素減少，導致貧血。RA炎癥導致貧血與甲狀腺功能異常互為因果，相互影響。

心血管事件是RA致死首要因素，血脂相關性心血管“剩余風險”可能是RA等風濕免疫疾病發生動脈粥樣硬化及相關疾病的重要危險因素[18]。甲狀腺激素對脂肪代謝的作用以降解明顯，可促進膽固醇濃度降低，甲減時膽固醇分解減慢，可致血膽固醇增高。最新數項研究都提示甲狀腺功能減低是RA合并心血管疾病的危險因素，尤其是女性患者[19-21]。Raterman等[22]檢測RA患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率15%，與抗體陰性的患者TSH水平有差異，前者高于后者。隨訪3年觀察抗體陽性與患者心血管風險之間的關系，抗體陽性患者頸內動脈中膜厚度進展高于抗體陰性患者。提示抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性是RA患者心血管風險增高的因素。RA患者易合并甲狀腺功能減低，甲狀腺功能異常RA患者TC顯著升高，提示TC可能是合并甲減的RA患者心血管風險的危險因素。

綜上所述，本研究發現RA患者比健康人群更易發生甲狀腺功能異常，以甲狀腺功能減低最為常見，而此類人群心血管風險增高。因此提示臨床醫生重視對RA患者進行甲狀腺功能的檢測，對并發甲狀腺功能減退的患者更應引起重視。

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Clinical analysis of thyroid function status in patients with rheumatoid arthritis*

ShaoQin,WangTing,WuBin

(DepartmentofRheumatism,ChongqingMunicipalHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China)

Objective To investigate the complicating thyriod dysfunction situation in the patients with rheumatiod arthritis(RA) and its clinical significance.Methods The case-control study was adopted.Two hundreds cases of RA were included into the RA group and 100 individuals undergoing the physical examination served as the control group.The thyroid function,anti-thyroid antibodies,immunological markers and routine laboratory test items were measured.The RA disease activity score (DAS28) was used to assess the disease activity.The thyriod function status of RA patients were analyzed.The difference in thyroid function and anti-thyroid antibodies were compared between the two groups.The autoantibodies,routine laboratory test items and DAS28 score in the RA patients with normal thyroid function and the RA patients with abnormal thyroid function were performed the inter-group comparison and correlation analysis.Results Thirty cases(15%) in the RA group had abnormal thyroid function,which was higher than 7 cases (7%) in the control group,the difference between the two groups were statistically significant(P<0.05).Among them,10 cases were hypothyroidism,6 cases were sub-clinical type hypothyroidism 9 cases were lo0w T3/T4 syndrome,3 cases were hyperthyroidism and 2 cases were sub-clinical type hyperthyroidism.FT3 in the RA group was decreased,while TSH,TPOAb and TGAb were increased,the difference with the control group was statistically significant(P<0.05).The thyroid function abnormality in the RA group had the correlation with HGB and TC.Conclusion RA patients are likely to develop thyroid dysfunction,especially hypothyroidism is most common.RA complicating thyroid function abnormality is correlated with HGB and TC.The levels of HGB and TC have correlations with thyroid dysfunction in RA.

arthritis,rheumatoid;thyroid gland;autoimmune thyroid disease

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.03.014

重慶市衛計委醫學科研項目(2015MSXM080)。 作者簡介：邵勤(1977-)，主治醫師，碩士，主要從事風濕病方面研究。

R593.2

A

1671-8348(2017)03-0331-04

2016-07-21

2016-10-03)