外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌

王興 孟箭 李志萍 莊乾偉 葛良玉

·腫瘤介入·

外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌

王興 孟箭 李志萍 莊乾偉 葛良玉

目的：探討外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療無法手術的頭頸部鱗癌的可行性及不良反應。方法：對17例因全身系統疾病而無法手術的頭頸部鱗癌患者進行常規分割放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入增量放療。外放療總照射劑量為50 Gy，放射性粒子匹配周緣劑量（matched peripheral dose, MPD）為80～120 Gy。結果：通過腫瘤體積變化情況和臨床表現評價治療標準，17例患者治療總有效率達到82.4%（14/17），1例死于大出血。主要的不良反應包括：軟組織壞死、局部出血及放射性黏膜炎和皮炎等，治療過程未發生急性并發癥與嚴重的放射性損傷。結論：外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌，是一種微創、有效、安全性高的治療方案。

頭頸部鱗癌； 近距離放療； 外放療；125I粒子植入； 個體化導板

頭頸部惡性腫瘤的主要治療方法是以手術為主的綜合序列治療，因局部晚期或高齡高危而無法接受手術治療的頭頸部鱗狀細胞癌（head and necksquamous cell carcinoma, HNSCC）患者，放射治療是重要的輔助治療方法，但是單純放射治療的效果并不理想[1-2]。且外照射放療常會產生皮膚纖維化、口腔黏膜潰瘍以及頜骨骨髓炎等不良反應，有研究報道，接受同期放化療患者的3、4級急性黏膜炎發生率可達到71%[3]，限制了該治療方式在臨床的應用。

近年來，放射性粒子植入技術在治療口腔頜面部惡性腫瘤方面取得了一定進展，尤其是基于計算機斷層攝影（computed tomography，CT）圖像設計制作的頭頸部個體化125I放射性粒子植入導板，使粒子的空間分布更為合理，更能滿足高度“適形”的個體化放療要求[4]。本研究對無法手術的HNSCC患者采用外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療方案進行治療，通過組織間近距離放療對常規分割放療進行了有效補充，效果很好，報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2011年5月至2014年6月就診于徐州市中心醫院口腔科的17例Ⅲ～Ⅳb期HNSCC患者，其中Ⅲ期4例，Ⅳa期7例，Ⅳb期6例。臨床上全身條件差難以耐受手術、腫瘤體積較大無法完整切除。男11例，女6例，年齡39～87歲，中位年齡63歲。治療前組織病理學均證實為鱗癌。原發灶分別位于舌根、頸部、口底及頜下區，均無遠端轉移。Kamofsky評分70分以上，ECOG生活質量評分：0～3分，其中0分3例，1分3例，2分9例，3分2例。預計生存時間≥6個月，白細胞≥3×109/ L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能無明顯異常，肝膽胰脾超聲檢查基本正常。患者均簽署治療知情同意書。

二、治療方法

1. 外放療照射方法：在模擬機下定位，專用頭枕及面膜固位，使用個體化鉛擋板。用直線加速器6 MV X線照射，固定源皮距技術，常規分割2 Gy/次，5次/周。所有患者均在荷蘭飛利浦Brilliance大孔徑CT模擬機下行1 mm層厚增強CT掃描，明確腫瘤靶區部位、范圍及與周圍鄰近器官關系。依據國際化標準所有患者總照射劑量均為50 Gy[5]。

2.125I放射性粒子植入治療計劃的術前設計：寧波君安藥業責任有限公司提供的6711型125I籽源，活度為0.6 mCi，能量22 keV，半衰期為59.6 d。計算機三維治療計劃系統（treatment plan system，TPS）由北京天航科霖科技發展有限公司生產。術前采用TPS計算靶區所需放射劑量、布源數目及三維空間排列位置，設計時標注并避開腫瘤周圍大血管結構等可能危及的器官，保證D90＞匹配周緣劑量（matched peripheral dose，MPD）。

3. 個體化模板設計和制作：將CT數據先后導入Mimics 10.01軟件（比利時Materialise公司）和Geomagic 8.0軟件（美國Geomagic公司），進行個體化模板數字建模，然后利用光固化快速成型機（Eden250，以色列Objet公司）和光敏樹脂材料加工得到個體化模板。個體化模板呈面具樣，含有患者治療區的體表特征信息和預計劃的模板針道信息，前者用于引導模板準確定位，后者用于引導插植針的插植（圖1）。

圖1 個體化引導模板

4.125I放射性粒子植入方法：將個體化導板佩戴在患者治療區的體表，可借助患者的外鼻及外耳廓進行定位，與體表完全吻合后，多點固定導板，同時保證頭位與設計時一致，以保證插植針準確定位。穿刺針通過導板上帶有定位和定向信息的針道經皮穿刺達到預定深度，最后按預計劃植入125I粒子（圖2）。術后1周行CT掃描，將數據導入TPS進行驗證，獲得體積劑量直方圖（dose-volume histogram，DVH）。

圖2 粒子術中導板引導下插植

5. 臨床療效評價：根據RECIST評價標準，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease, PD）[6]。

6. 不良反應：參照美國腫瘤放射治療組（Radiation Treatment Oncology Group, RTOG）和歐洲癌癥治療研究組織（European Organization forResearch on Treatment of Cancer, EORTC）推薦的急性放射損傷分級標準進行評判[7]。

三、統計學分析

使用SPPS 16.0統計學軟件，采用Kaplan-Meier對局部控制率進行統計分析。

結 果

一、臨床療效評價

全部患者均按計劃完成治療方案，隨訪時間9～36個月，中位時間為22個月，其中CR 7例（41.2%），PR 7例（41.2%），SD 2例（11.8%），PD 1例（5.8%），總有效率（CR+PR）為82.4%。1例死于頸內動脈大出血。

二、放射性損傷及不良反應處理

晚期放射性損傷有2例軟組織壞死，導致不同程度的頜骨暴露或軟組織破潰，其余不良反應主要為放射性黏膜炎及皮炎、局部穿刺后出血、口干及吞咽困難等，均未見影響患者生活質量較大的3級及以上的急性和晚期放射性損傷發生。急性口腔黏膜炎及口腔潰瘍的患者給予濃替硝唑含漱液漱口處理，并霧化吸入利多卡因、地塞米松和慶大霉素等，靜脈使用地塞米松、抗生素抗炎及支持治療。出現放射性皮炎患者體表暴露保持干燥，進行消毒換藥，并使用物理抗菌噴霧敷料（潔悠神）噴涂于患處。

三、典型病例

患者男，89歲，于2013年9月就診于我院，2月前發現左側腮腺腫物。既往有癲癇、腦梗死、糖尿病及冠心病病史。查體：血壓 160/83 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，空腹血糖 7.5 mmol/L，白細胞10.3×109/L，谷丙轉氨酶65.0 U/L，谷草轉氨酶46.0 U/L。入院后行腮腺腫物切取活檢，術后病理提示中分化鱗狀細胞癌。患者及其家屬拒絕行根治性手術治療，轉至我院放療科行根治性放療治療，照射劑量為50 Gy。2013年10月31日在個體化導板引導下行放射性元素植入術，術后3個月復查見腫瘤體積明顯縮小，放射性粒子聚集（圖3）。現隨訪35個月，未見腫物復發。

圖3 左側腮腺鱗癌治療前后增強CT圖像

討 論

放射治療可以通過提升照射劑量來提高腫瘤局部控制率，但過高的放射線劑量往往不能為正常組織所耐受，與外放療相比，組織間近距離治療更能滿足這種對于高度“適形”的要求。125I粒子組織間植入是將微型放射性粒子源永久植入到腫瘤體內，利用粒子釋放出的持續低劑量率的γ射線破壞腫瘤細胞的結構，令處于增殖期的癌細胞DNA失去增殖能力，同時盡量減少正常組織的損傷，從而在殺滅或控制腫瘤的同時，保護正常組織的一種“靶向”治療方法。125I放射性粒子釋放出的γ射線，能使癌細胞的DNA失去增殖能力，研究發現125I放射性粒子植入對細胞增殖較慢的頭頸部腺源性惡性腫瘤有良好的局部控制作用[8-9]，張杰等[10]對43例因全身或局部因素不能手術切除的頭頸部腺源性惡性腫瘤患者進行125I放射性粒子植入治療，通過回顧性分析發現局部控制率和總生存率分別為79.0%和76.7%，最長無瘤生存可達48個月。而根據病理學分型80%以上的頭頸部惡性腫瘤為鱗狀細胞癌，目前關于放射性粒子植入治療HNSCC的臨床報道少見，我們在前期臨床觀察中發現單純125I放射性粒子植入治療HNSCC的效果較腺源性惡性腫瘤差，分析其原因可能與鱗癌細胞的生物學特性有關[11]。

盡管TPS軟件系統從理論上解決了術中放射性粒子植入準確性問題，但在實際治療中，卻難以植入到位，現已成為困擾醫師治療效果的難題。根據蒙特卡羅模擬法及線性疊加原理發現，粒子空間分布不合理會使患者實際接受的放射劑量低于治療計劃系統計算值，導致不能完全阻斷腫瘤細胞的增殖[12]。采用計算機輔助設計（computer aided design，CAD）、快速成形技術（rapid prototyping，RF）和3D打印技術制作的個體化導板可以準確地還原術前設計的靶區劑量及粒子空間分布，通過精準植入保證腫瘤治療有效劑量的實現。本研究中的17例患者，通過外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入取得了良好的腫瘤局部控制率及近期療效，放射性粒子植入可對復發或瘤體體積較大的腫瘤可以進行多次插植，且不良反應輕微，而外放療則可以提高對腫瘤細胞頸部轉移的控制，故而兩者聯合后可能對HNSCC的治療形成增益。研究中發生的放射性黏膜炎及放射性皮炎均表現為1～2級，未出現3級以上影響患者生活質量的急晚期放射性損傷，提示術前劑量設計較為合理。究其原因可能為：125I放射性粒子通過精確的個體化導板輔助進行植入，使靶區接受處方劑量而危險器官的平均照射劑量較小，且粒子植入術在全身情況允許情況下可在局麻下進行，避免了術后嚴重并發癥的發生[13-14]。

綜上所述，外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療無法手術的HNSCC具有良好的近期療效，且放射相關的不良反應較輕微、發生率低，為晚期頭頸部惡性腫瘤的治療提供了一種新的治療方案。

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External beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine125radioactive seed implant for head and neck squamous cell carcinoma

Wang Xing, Meng Jian, Li Zhiping, Zhuang Qianwei, Ge Liangyu.
Department of Stomatology, Xuzhou Central Hospital , Xuzhou 221009, China

Meng Jian, Email: mrocketj@126.com

Objective：This study aims to investigate the feasibility and side effects of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant in the treatment of advanced unresectable head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).Methods:17 patients with histologically documented advanced HNSCC, who were unable to receive surgical treatment due to their physical condition, underwent external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant.. All patients had conventional fractionated external radiotherapy with a total dose of 50 Gy, and the matched peripheral dose of iodine 125 seed was 80～120 Gy.Results:The outcome of the treatment was evaluated based on changes of tumor size and patients’ clinical symptoms. The overall responding rate among these patients was 82.4%（14/17）. One patient died of hemorrhage. Major side effects included soft tissue necrosis, local hemorrhage, radiation mucositis and dermatitis. No other acute complications or treatment related radiation damages were observed in the study. Conclusions: The scheme of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant is a relatively invasive, effective and safe regimen for advanced head and neck squamous cell carcinoma.

Head and neck squamous cell carcinoma； Brachytherapy； External beam radiation therapy； Iodine 125 radioactive seed implant； Individual template

2016-05-21）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.002

江蘇省“六大人才高峰”D類項目（2012-WS-099）；徐州市醫學創新（技術攻關）領軍人才項目（XWCX201604）

221009 徐州, 徐州市中心醫院口腔科

孟箭, Email: mrocket@126.com

王興，孟箭，李志萍，等. 外放療聯合個體化導板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（3）：132-135.