針灸治療膝骨性關節炎實驗研究進展*

元永金，趙耀東，薛 研，王喜鳳

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

針灸治療膝骨性關節炎實驗研究進展*

元永金，趙耀東，薛 研，王喜鳳

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

本文從關節液檢查、相關激素與蛋白水平分析、血常規及血液流變學改變等方面，對針灸治療膝骨性關節炎機理研究最新結果進行概述。指出今后的研究應擴展觀測指標及干預措施的范圍，細化研究指標，盡量規范實驗動物模型，以提升研究價值，從盡可能多的途徑揭示針灸治療膝骨性關節炎的機理，更好地指導臨床。

針灸；膝關節骨性關節炎；機理研究；綜述

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis,KOA)是由于遺傳、外傷、長期不良生活習慣或隨年齡增長自身生理機能下降，或關節畸形、外傷等其他原因造成軟骨表面勞損破壞，相應的平衡機能紊亂，使關節內生化環境改變，引起非細菌性炎癥，進而刺激關節囊、滑膜、韌帶等結構，引起關節液分泌異常，進一步加重炎癥的發展與軟骨的破壞，造成惡性循環。針灸治療KOA已被普遍認可，相應的實驗機理研究也得到了進一步的展開。本文將近年來針灸治療KOA的機理研究按照研究的相關指標分類概述，以期能為今后的針灸機理及臨床研究提供參考。

1 關節液檢查

1.1 羧化基質谷氨酸蛋白(ucMGP)

WU BING等[1]研究表明：KOA患者的關節液ucMGP水平顯著降低，說明了負關節液ucMGP水平與膝KOA患者的影像學嚴重程度正相關，因此指出ucMGP可作為評估KOA進展的生物標志物。

1.2 炎癥因子

NEOGI T等[2]證明：滑膜炎或積液中的炎癥是膝關節骨關節炎引起疼痛過敏的主要原因。同時骨髓病變BMLs并不是KOA的致敏物。林遠方等[3]根據研究推斷溫針灸治療KOA的作用機制可能是通過降低血清中白細胞介素1β(IL-1β)與腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，減少機體炎性細胞因子，減輕炎癥反應及其中間產物對軟骨基質的破壞，延緩軟骨的退變，進而防止骨關節炎的進一步發展來實現的。王春林等[4]拔伸兔KOA模型并測定關節液中白細胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，降低KOA模型兔關節液中IL-1β和TNF-α濃度，有可能抑制IL-1β和TNF-α參與的炎癥反應，緩解軟骨基質的降解和軟骨的破壞。

1.3 破骨細胞分化因子(RANKL)及破骨細胞分化抑制因子(OPG)

董寶強等[5]指出：RANKL及OPG的調節是通過降低RANKL水平，使與之在破骨細胞前體細胞表面受體競爭結合的OPG也隨之降低，從而減少破骨細胞的分化，從而減輕軟骨的損害。

1.4 前列腺素E2(PGE2)及一氧化氮(NO)

黃宇新等[6]測定關節液中PGE2及血清中IL-1β、NO的水平變化。發現艾灸是通過抑制KOA大鼠關節液中PGE2、NO及血清中的IL-1β水平，減緩軟骨基質破壞、減輕炎癥的發生發展來起效的。武永利[7]等發現：經治溫針灸療后患者血清中IL-17、IL-18、NO、PGE2含量較治療前均明顯降低。指出溫針灸可以通過降低患者血清中IL-17、IL-18水平來抑制多種炎性反應中間產物對軟骨的侵蝕，抑制IL-18誘導軟骨細胞產生的NO、PGE2改善KOA癥狀的。

1.5 各類生長因子

黃冬娥等[8]指出電針是通過降低患者IL-1，并升高TGF-β1來拮抗IL-1參與的炎性反應的中間產物對軟骨基質的破壞，刺激軟骨細胞的增殖分化與膠原的合成，從而促進軟骨的修復的目的。高亮等[9]測定家兔膝關節軟骨TGF-β1和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平變化。發現溫針灸能調節KOA關節軟骨TGF-β1和IGF-1保持在適當的水平，促進軟骨修復，起到治療KOA的作用，但在KOA早期IGF-1的過度表達不但不增加軟骨的修復，甚至會造成骨贅的形成。張艷玲等[10]觀察血清中IGF-1、TGF-β和成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)含量。并指出溫針灸能夠增加廣譜有絲分裂源FGF-2，能夠引導成纖維細胞的生成與增殖，增加軟骨細胞集落形成，抑制軟骨細胞的骨化，并通過增加基質干細胞向成骨細胞轉化，增加新骨的形成、蛋白多糖與Ⅱ型膠原的合成，促進損傷軟骨的修復。

2 相關激素與蛋白

范榮等[11]在治療前后分別測定患者血清骨保護素(OPG)、降鈣素(CT)及骨鈣素(BGP)，提出溫針灸是通過激活OPG來抑制破骨細胞的增殖，并通過升高BGP改善骨生成來抑制關節退型性變的。陳益丹等[12]比較不同針灸方法對KOA模型家兔血清中IL-1β、TNF-α、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)、基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)及金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)含量的影響。指出基質金屬蛋白酶與MMP抑制因子關系失衡后，MMP-3含量會病理性升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速軟骨膠原的病理性降解，也可參與激活間質膠原酶，加速膠原降解，同時還可以直接降解細胞外蛋白多糖、Ⅳ型膠原等基質蛋白底物的降解，從而促進關節軟骨的進行性破壞。針刺、溫針灸、電針等早期干預治療可調節參與軟骨基質降解、促進軟骨細胞分化的細胞因子及基質金屬蛋白的表達，使保護性和降解性因子的作用趨于平衡，促進模型膝骨性關節炎的修復。蔡國偉等[13]用熱敏灸與電針治療KOA患者，測定血清骨橋蛋白(OPN)、血清基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平。指出OPN與T細胞表面整合素受體結合，可抑制體液免疫而促進細胞免疫，雙向調節炎癥反應及其中間產物的水平，促進毛細血管生長，誘導軟骨細胞凋亡，而OPG可促進骨細胞增殖，BGP可抑制破骨細胞增殖，說明以上治療可抑制OPN對軟骨細胞凋亡的誘導，以及MMP-3對基質蛋白底物與軟骨基質的降解，改善關節軟骨的進行性破壞。熊勇等[14]用溫針灸干預兔模型(KOA),提出溫針灸是通過提高軟骨凋亡相關蛋白Bcl-2蛋白表達，降低Bax蛋白表達來抑制膝關節軟骨細胞的過度凋亡，從而防治KOA癥狀的。梁楚西等[15]用針刀及電針治療模型兔KOA，指出BGP可抑制破骨細胞增殖，Integrinβ1、細胞外基質Ⅱ型膠原(Col-Ⅱ)、Aggrecan吸水后形成有黏彈性的凝膠，可對抗壓應力分散沖擊，共同構成軟骨組織獨特的組織結構和力學特性。針刀可能通過影響軟骨力學環境，改善平衡失調的膝關節力學環境，促進Col-Ⅱ、聚集蛋白聚糖(Aggrecan)蛋白表達，降低MMP-3的蛋白表達水平，從而減緩軟骨外基質降解，減緩關節退變，達到治療KOA的目的。

3 骨內微循環及血液流變學改變

BERKMANS[16]等指出KOA 模型滑液中血管內皮生長因子(VEGF)明顯升高。升高的VEGF 促進關節內血管內皮細胞增生、新生毛細血管形成、血管通透性增加、炎癥介質聚集，加重炎癥反應，造成惡性循環，持續了滑膜的炎癥。楊改琴等[17]發現：膝關節周圍瘀曲靜脈刺絡放血能消除局部的炎性細胞及血液高黏滯狀態，改善骨內微循環的病理改變，阻斷骨內高壓形成的惡性循環，減輕軟骨的破壞改善的KOA癥狀。李秀彬等[18]指出隔物溫和灸是通過解除膝關節“瘀血狀態”，緩解血液黏稠度性、聚集性、血液流變學和動力學性質，從而改善軟骨血供及靜脈回流障礙，降低骨內壓，抑制軟骨局部缺血性壞死，加快局部病理性廢物的清除，減少炎癥產物堆積，緩解KOA的癥狀。

4 軟骨細胞保護物

SERENA GUIDOTTI等[19]指出：糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)活性是維護關節軟骨細胞增殖和面形態的必備條件，GSK3β在OA患者軟骨體內的活動性減低，它是代替受損的軟骨細胞線粒體功能的需要，從而促進組織的平衡和預防氧化損傷，肥大和衰老，減輕KOA的癥狀。韋桂勇等[20]指出：電針是通過抑制家兔KOA模型軟骨細胞的過度凋亡，減輕膝骨關節軟骨的退變達到效果的。林瑞珠等[21]觀察回醫烙灸療法對KOA模型兔關節軟骨細胞凋亡的影響，發現烙灸療法能夠減緩兔軟骨細胞凋亡，延緩KOA病情的進展。虞記華等[22]發現：電針可痛過激活軟骨SIRTl的表達來抑制p53表達等多途徑共同來減輕軟骨細胞的凋亡，控制軟骨退變和破壞，改善軟骨細胞退行性變。張梅等[23]發現：膏藥外敷聯合電針治療能夠促進滑膜內襯B型滑膜細胞、單核吞噬細胞分泌關節液透明質酸(HA)，達到潤滑關節并控制炎性遞質的擴散，降低滑膜通透性；又能降低IL-1β含量、MMP-1陽性表達率，減輕炎性反應及軟骨間質膠原的病理性降解，從而改善膝骨性關節炎癥狀，減輕關節軟骨破壞，促進關節修復。熊芳麗等[24]指出：弩藥針療法治療KOA是通過增加HA和減少NO含量的方法來改善關節功能的。武永利[25]等通過家兔實驗指出溫針灸能夠影響關節軟骨尿激酶型纖溶酶原活物系統，使尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)、尿激酶型纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達明顯升高，從而抑制對軟骨細胞的損害。

5 干細胞治療

WANG WEN等[26]關節炎的發生，可能與骨髓間充質細胞的數量，表型和分化潛能減低有關。骨髓間充質干細胞的關節內交付，開辟了新的途徑，治療的骨性關節炎。臨床前和臨床試驗證明了可行性，安全性和有效性的理學碩士課程。Wnt/β-連環蛋白、骨形態發生蛋白2、和絲裂原活化蛋白激酶信號通路已被證實參與KOA和MSC治療的作用機理。

6 神經遞質

嵇波等[27]指出電針及針刀松解可以糾正KOA造成的腦及脊髓中處于失衡狀態的5-HT、NE、DA，從而達到緩解與控制KOA癥狀的作用。郭長青等[28]于治療前后測量其中樞不同部位亮氨酸-腦啡肽(L-ENK)的變化。指出針刀松解法可能是通過調節KOA大鼠L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，調節鎮痛物質的下行釋放來緩解其癥狀的。陳幼楠等[29]測定模型大鼠大腦不同部位β-內腓肽(β-EP)水平，指出KOA模型關節局部癥狀減輕可能與針刀松解對KOA大鼠中樞各水平的β-EP良性調節有關。CONGE TAN[30]等觀察不同頻率電針對造模4周后KOA模型大鼠鎮痛效果和爪壓力閾值的影響發現2HZ電針導致顯著鎮痛效應大于100HZ，2HZ電針的鎮痛效應降低了預處理5-HT1受體作用、5-HT3受體和毒蕈堿的膽堿能受體拮抗劑。

7 關節、韌帶力學

張秀芬等[31]指出：針刀可以針對病因，松解受壓的神經末梢，促進病變組織修復，糾正關節力學平衡失調。付達爾麗等[32]觀察模型家兔行為學、內外側副韌帶標本拉伸、蠕變和應力松弛試驗，指出針刀和針刺干預能改善模型兔KOA的疼痛、腫脹、步態、活動度等行為學指標同時還可改善應力、位移、應變、彈性模量和枯彈性特性等韌帶的生物力學指標。Liu YH[33]等通過步態分析系統研究發現：針刺治療后KOA患者行走速度明顯加快,并能抵抗更大更接近正常膝關節屈曲力矩，還改變了支持階段膝蓋的應力，但減少髖部支持力而表現出不對稱的肢體負載的分擔類似正常對照組，增加矢狀面和額葉支配的整個身體支持力矩及改變肢體內和肢體間的力傳導。

8 基因的表達

楊麗萍等[34]用溫針灸治療虛寒型KOA，并對患者治療前后的基因芯片作比較，發現差異表達基因449條，差異表達通路10條，涉及能量代謝通路2條，細胞信號轉導通路4條，說明溫針灸是是通過多種信號轉導途徑調控多條基因表達來治療虛寒型KOA的。譚從娥等[35]用溫針灸治療腎陽虛型KOA，在治療末用軟件篩選到32個顯著表達基因，注釋結果提示炎癥反應、信號轉導類基因顯著表達、免疫功能有關通路3條、信號轉導通路1條。說明溫針治療腎陽虛證膝骨關節炎是通過修復涉及到炎癥反應、免疫功能、信號系統等多方面基因片段與信號通路來實現的。YUYAN NA[36]使用Sequenom Massarray技術分析KOA患者和對照基因位于IL-1基因簇的不同類形態。報道中國西北漢族人口中IL1R1多態性與KOA易感性有關在。WENZHE FENG[37]等用溫針灸每次40 min治療KOA患者2周。選擇治療效果最好的四個患者芯片測試分析發現得到的差異表達基因，超過50%的這些差異表達基因功能與主、細胞和能量代謝通路。表明溫針灸治療膝骨性關節炎分子機制可能與代謝相關的基因和通路的調控有關。

9 機理小結與研究評述

由以上概述可知，針灸治療KOA機理錯綜復雜，各項指標相互交織，互為因果，目前還無法用一元化的過程解釋。

9.1 相關細胞因子的作用

IL、TNF等炎性因子水平的降低，可以減輕炎癥反應與中間產物，改善膝關節內部生化環境，抑制關節的退行性變。降低RANKL水平，可使與之在破骨細胞前體細胞表面受體競爭結合的OPG也隨之降低，從而減少破骨細胞的分化，降低PGE2與NO水平，可抑制其血管對平滑肌的松弛作用，減少關節液的滲出。TGF-β1可通過多途徑刺激軟骨細胞增殖分化與膠原的合成，逆轉軟骨細胞多糖的分解，加強軟骨的修復作用，同時參與抑制IL-1與受體的結合起到拮抗炎性反應，減輕軟骨基質破壞的作用，FGF-2可加強軟骨細胞集落形成與細胞的增殖、蛋白多糖與Ⅱ型膠原的合成，促進損傷軟骨的修復。以上研究觀察指標針對具體某項因子，雖具體細致，但只能觀察其量的增減，大部分研究未能解釋其緣由，且部分研究觀察因子多變量的控制不嚴格。

9.2 關節液中相關激素水平及蛋白表達水平

以MMP-3為代表的基質金屬蛋白酶含量升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速軟骨膠原的病理性降解，激活間質膠原酶，加速膠原、細胞外蛋白多糖、Ⅳ型膠原等基質蛋白底物的降解，促進關節軟骨的進行性破壞，OPN與T細胞表面整合素受體結合，可抑制體液免疫而促進細胞免疫，雙向調節炎癥反應及其中間產物的水平，促進毛細血管生長，誘導被損壞的軟骨細胞凋亡，而uPA、uPAR、OPG可促進骨細胞增殖，PAI-1、BGP可抑制破骨細胞增殖，Integrinβ1、Col-Ⅱ、Aggrecan吸水后形成有黏彈性的凝膠，對抗壓應力分散沖擊。軟骨SIRTl可抑制p53表達抑制軟骨細胞的凋亡，刺激滑膜內襯B性滑膜細胞可HA，從而降低滑膜的通透性、潤滑關節面、控制炎性遞質的擴散，腦及脊髓中的5-HT、NE、DA、L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，調節鎮痛物質的下行釋放，良性調節中樞各水平的β-EP來緩解KOA疼痛為主的癥狀的。然而以上過程是一整體的環環相扣的鏈式反應，相關研究只能解釋其中某項因子的變化并不能整體描述以上反應的整體過程，也不能解釋相關指標變化對其他因子的影響程度，而且關于有關蛋白表達的研究相對較少不能詳細揭示相關蛋白的表達對KOA的影響。

9.3 骨內血流變、骨內壓及關節生物力學

血液黏稠度性、聚集性、血液流變學和動力學性質的改善，減輕靜脈回流障礙，降低骨內壓，減少炎癥產物等病理性廢物的堆積，致使的骨內微循環的改變、靜脈的瘀滯，產生骨內高壓、影響骨小梁微細骨折的再愈合、造成軟骨缺血性壞死，導致軟骨下骨質的變硬，引起關節軟骨機械性的損傷，針刺治療可改善應力、位移、應變、彈性模量和枯彈性特性等韌帶的生物力學指標與疼痛、腫脹、步態、活動度等行為學指標。以上研究創傷較小，能夠較直觀的展現相關病變機理，但對檢測設備要求較高，檢測方法復雜成本大，不利于大樣本研究。

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1001-6910(2017)09-0074-04

R684.3

:B

2017-03-31

(編輯 田晨輝)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.31

甘肅鄭氏針法學術流派傳承工作室建設項目(2305135901)