活血化瘀方治療特發性肺纖維化的有效性和安全性Meta分析*

閆薔薇，王至婉

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

·文獻研究·

活血化瘀方治療特發性肺纖維化的有效性和安全性Meta分析*

閆薔薇1，王至婉2

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

目的：評價活血化瘀中藥治療特發性肺纖維化的有效性和安全性。方法：采用計算機檢索PubMed文獻數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM )、中文期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊數據庫(VIP)相關文獻，收集活血化瘀方治療特發性肺纖維化的臨床隨機對照試驗(RCT)，按Cochrane系統評價方法，對納入RCT進行方法學質量評價，并采用Review Man age 5.3軟件進行Meta分析。結果：符合納入標準的RCT共10項(652例)。活血化瘀方治療特發性肺纖維化有一定療效，表現在其能夠緩解咳嗽[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]、咳痰[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]、氣喘[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]癥狀，提高肺總量(TLC)[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]、一氧化碳彌散量(DLCO)[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]，改善圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]，提高血氧分壓(PaO2)[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]，改善肺部影像[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]，降低不良反應發生率較少[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]。結論：活血化瘀方治療特發性肺纖維化較激素治療有較好療效，可改善臨床癥狀、提高肺功能、改善呼吸困難、提高血氧分壓、改善肺部影像、減少不良反應等。然而，由于納入特發性肺纖維化系統評價的RCT方法學質量較低，存在發表偏倚、樣本量少等問題，因此，對于活血化瘀方治療特發性肺纖維化的總體療效還有待進一步評價和驗證

特發性肺纖維化/中醫藥療法；活血化瘀方/治療應用；Meta分析；文獻研究

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊的無明顯原因的發生于成人的慢性進行性纖維化性間質性肺疾病[1]，死亡率高，并發癥多。目前，西醫治療尚未有特效藥物，常使用激素，副作用大。大多數學者認為：瘀血在肺纖維化的形成中起著重要作用。周學海[2]在《讀醫隨筆·論咳嗽》中認為此病是因肺燥熱、脾濕熱日久導致液竭血沸而形成，提出治療宜清熱宣郁、養液行瘀。有學者[3]認為：活血化瘀中藥可以調控免疫反應，提高動脈血氧分壓，改善肺微循環，促進藥物吸收。由此可見，活血化瘀方治療特發性肺纖維化有一定療效。然而，目前對于活血化瘀方治療特發性肺纖維化的臨床試驗尚未得到系統評價。因此，筆者將活血化瘀方作為干預措施，采用循證醫學的方法，與激素治療特發性肺纖維化的臨床隨機對照試驗(RCT)進行對比，對活血化瘀方治療特發性肺纖維化的有效性及安全性進行客觀評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源

檢索PubMed文獻數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM )、中文期刊全文數據庫(CNKI)、中國科技期刊數據庫(VIP)相關文獻。中文檢索詞：①特發性肺纖維化；②中醫。英文檢索詞：Idiopathic Fibrosis of the Lungand TCM(Traditional Chinese Medicine)。檢索時限截止至2016年12月。

1.2 評價與篩選方法

①根據納入標準和排除標準篩查文獻，排除不合格文獻；②對合格文獻進行進一步篩選，若有相同文獻，僅選取質量較高的文獻。

1.3 納入標準

①年齡>18歲；②明確診斷為特發性肺纖維化；③符合《特發性肺纖維化診斷和治療指南》[5]中特發性肺纖維化的診斷標準。

1.4 質量評價標準

由2名研究員獨立檢索并從中提取資料；意見不一致時，2名研究員通過討論解決。文獻質量評價按照系統評價手冊5.3版關于RCT的質量評價標準進行：5個；是否采用盲法；是否存在其他偏倚；是否做到分配隱藏；隨機方法是否正確；有無失訪或退出。質量評價標準分為3級：A級為所有質量標準均滿足；B級為其中任何1條或多條質量評價標準僅部分滿足；C級為其中任何1條或多條質量評價標準完全不滿足。

1.5 資料處理及數據分析方法

采用Review Manage 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)及95%可信區間(confidence interval,CI)表示；連續變量資料統計學方法采用均數差(mean difference,MD)及95%CI進行表示；同一結局指標若測量單位不同，采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用I2檢驗分析：若各研究間不具有異質性時(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型進行合并分析；若各研究間具有異質性時(P≤0.1,I2≥50%)，采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結 果

2.1 納入RCT的質量與特征

2.1.1 納入RCT的特征

共檢索出498篇文獻，其中有446篇在閱讀題目及摘要后予以排除。對52篇文獻繼續篩選，排除非隨機對照試驗后，最終納入10項RCT，共計652例特發性肺纖維化患者，其中338例采用了活血化瘀方治療。10項RCT均為活血化瘀方治療與激素治療進行對照。見表1。

表1 納入RCT的基本特征

注：①總有效率；②咳嗽；③咳痰；④氣喘；⑤圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分；⑥血氧分壓(PaO2)；⑦肺總量(TLC)；⑧一氧化碳彌散量(DLCO)；⑨不良反應率；⑩胸部CT改善率。

2.1.2 納入RCT的質量

10項RCT中，采用隨機數字表法的有5項；采用隨機平行對照法有1項；有4項只提到按照隨機方法或隨機原則進行分組，未提及具體隨機方法。所納入的10項RCT中，治療組和對照組的一般資料(包括性別、年齡、病程等)對比，差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。10項RCT的方法學質量均較低，按照Cochrane標準屬于C級。

2.1.3 發表偏倚

本研究共納入10項RCT，以總有效率為例，采用漏斗圖分析發表偏倚，見圖1。結果表明：研究分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大，考慮與納入試驗的樣本量少或方法學質量低下等有關。

圖1 發表偏倚圖(以總有效率為例)

3 結果分析

見表2。

表2 納入RCT的結局指標

3.1 有效率

有9項RCT[5,7-14]提及有效率，由于此9項RCT的干預措施(活血化瘀方)均建立在激素治療的基礎上，故對其結果進行合并，見圖2。圖2顯示：合并后，治療組有效例數為290例，對照組有效例數為266例，經異質性檢驗(χ2=4.12，I2=0%，P=0.85)，選用固定效應模型進行Meta分析，合并后的效應量相對危險系數(RR合并)為1.50，95%CI為(1.31，1.70)，差別有統計學意義(P<0.01)。表明：活血化瘀方治療特發性肺纖維化效果優于激素治療。

圖2 活血化瘀方對比激素治療特發性肺纖維化的總有效率

3.2 臨床癥狀

有4項RCT[5,7,11,14]提及咳嗽情況，經異質性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可緩解咳嗽癥狀；有2項RCT[7,11]提及咳痰情況，經異質性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可減少咳痰次數；有4項RCT[5,7,11,14]提及氣喘情況，經異質性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可明顯緩解氣喘癥狀。

3.3 肺功能

有5項RCT[5,7,9,10,14]提及TLC情況，經異質性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可提高肺總量(TLC)；有5項RCT[7,8,10,13,14]提及DLCO情況，經異質性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結果合并后的效應量[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可提高肺彌散功能。

3.4 SGRQ評分

有3項RCT[6,11,12]提及SGRQ評分情況，經異質性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可改善呼吸困難，提高生活質量。

3.5 血氣分析

有6項RCT[7,8,10,11,13,14]提及PaO2情況，經異質性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可提高血氧分壓。

3.6 胸部影象學改善率

有2項RCT[7,14]提及胸部影響改善情況，經異質性檢驗，選用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化可改善肺部影像。

3.7 不良反應

有3項RCT[8,11,14]提及不良反應情況，經異質性檢驗，選用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結果合并后的效應量[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]差別有統計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發性肺纖維化不良反應發生率較少。見圖3。

圖3 活血化瘀方與激素治療特發性肺纖維化的不良反應發生率對比圖

4 討 論

特發性肺纖維化目前病因不明，尚無特效治療藥物，病情進展快，病死率高。然而，本研究所選文獻中只有1項RCT[14]報道了死亡病例。因此，這些試驗在病例的選擇和結局指標方面不能排除存在偏倚。

有關特發性肺纖維化的療效評價指標中，終點指標主要為病死率，但是在本研究中，病死率僅有1項RCT[14]提及。現有臨床RCT觀察的結局主要是臨床癥狀、肺功能、血氣分析、生活質量及影像學，即替代結局。特發性肺纖維化有一個重要的體征，即肺部Velcro啰音，但本研究納入的RCT均未提及。本研究所納入的RCT提及結果指標包含有效率，咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，以及肺功能、血氣分析等。雖然這些RCT試圖從以上方面來反映和突出活血化瘀方治療特發性肺纖維化的療效，但未形成體系，并且由于資料報道標準不統一，臨床結局指標并不能完全反映出特發性肺纖維化的臨床特征，因此，活血化瘀方治療特發性肺纖維化的療效還有待進一步評價。

本研究結果顯示：活血化瘀方治療特發性肺纖維化的總體療效較單純使用激素差別有統計學意義(P<0.05)。表明：活血化瘀方在改善臨床癥狀、提高PaO2、提高肺功能(TLC、DLCO)、改善呼吸困難(SGFQ評分)方面有一定優勢。然而，特發性肺纖維化具有進展快、病死率高的特點，但是本研究僅有1項RCT[14]提出有死亡病例，影響了結果的可靠性；僅有3項RCT[8，11，14]提及了治療后的不良反應，但是對此并未進行具體分析，不知是何原因引起的不良反應，缺乏臨床說服力。

中醫藥治療特發性肺纖維化已經有數千年的歷史，近年來用于治療特發性肺纖維化的中藥也不在少數，臨床多采用中西醫結合治療該病。然而，對于中醫藥治療特發性肺纖維化的RCT報道較少。本研究所選文獻中采用的治療方法均有一定作用，但活血化瘀方在改善臨床癥狀、提高血氧分壓、改善呼吸困難、提高肺功能、改善肺部影像、降低不良反應發生率等方面具有更好的優勢。由于納入特發性肺纖維化系統評價的RCT方法學質量較低，存在發表偏倚、樣本量少等問題，因此，對于活血化瘀方治療特發性肺纖維化的總體療效還有待進一步評價和驗證。

此外，今后中醫藥治療特發性肺纖維化的研究還應該從以下方面展開：①由于特發性肺纖維化病情進展快，且臨床無有效治療方法，完全雙盲、隱藏很難做到，故臨床研究不能局限于RCT，應探索多種統計研究方法，如真實世界的研究方法； ②采用國際認可的診斷標準；③制訂中醫藥治療特發性肺纖維化的療效評價標準，選擇終點結局如病死率或有意義的次要結局如肺部Velcro啰音、并發癥、生活質量等，評價中醫藥的療效。

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1001-6910(2017)09-0051-05

R563

:B

2017-06-21；

2017-08-02

(編輯 顏 冬)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.23

王至婉，副主任醫師，碩士生導師，博士，zhiwan_w@163.com

國家自然科學基金資助項目(81574100)；國家中醫臨床研究基地業務建設第二批科研專項(JDZX2015154)