核素標記小分子多肽靶向診治腫瘤新生血管的應用研究進展*

龐小溪 霍焱 王榮福

·專家論壇·

核素標記小分子多肽靶向診治腫瘤新生血管的應用研究進展*

龐小溪 霍焱 王榮福

王榮福教授，醫學和藥學博士，主任醫師、博士生導師。全國“核技術及應用”重點學科學術帶頭人，第十屆國家藥典委員和國家科學技術獎勵評審專家。現任北京大學醫學部核醫學系、北京大學第一醫院和北京大學國際醫院核醫學科主任，北京大學第一臨床學院—美國霍普金斯大學醫學院分子影像中心主任。主要從事分子與臨床核醫學，腫瘤靶向核素診治、甲狀腺疾病核素診治，放射免疫顯像與治療，受體、反義與基因及腫瘤新生血管顯像、放射性藥物研發及PET、PET/CT、PET/MR和SPECT、SPECT/CT、SPECT/MR技術與臨床應用研究等。全國高建委名醫名院發展促進專業委員會核醫學專業主任委員，中國醫學裝備協會核醫學裝備與技術專業委員會副主任委員，中國腫瘤影像專業委員會和中國核學會核醫學分會副主任委員等學術團體常委。美國J Mol Biol Techniques主編，《中國當代醫藥》欄目主編，《標記免疫與臨床雜志》副主編；《同位素》、《國際放射醫學核醫學》和《中國癌癥防治雜志》常務編委；《癌癥》等國內等外學術期刊編委。承擔多項國家和部委級課題，主編教材13部和專著3部，發表400余篇論文（SCI論文40余篇），獲3項中國發明專利和4項部委級成果獎。

早期診斷、精準治療可以明顯改善惡性腫瘤患者的預后。有研究發現腫瘤新生血管不僅在腫瘤的發生發展中起著極其關鍵的作用，也是腫瘤診治的重要靶點。特定序列的多肽可以特異地靶向腫瘤新生血管內皮細胞上的特定分子。放射性核素標記這類小分子多肽所制備的分子探針在腫瘤診治方面具有優勢。本文將以我們的研究成果為主，闡述放射性核素標記小分子多肽RGD及RRL在靶向腫瘤新生血管的顯像與治療方面的應用研究進展。

腫瘤新生血管 RGD肽 氨酰-甘氨酰-天冬氨酸 αvβ3

2015年中國新發429.20萬例侵襲性惡性腫瘤，死亡281.40萬例［1］。惡性腫瘤的診治問題一直困擾人類，雖然各國已經投入巨大人力、物力，卻始終未見根本改善。近些年研究發現放射性核素標記特定序列的小分子多肽可以特異性靶向腫瘤新生血管，實現無創條件下動態監視腫瘤新生血管以及反映腫瘤生長情況，同樣也實現了腫瘤原發病灶及轉移病灶的靶向內照射治療，并取得顯著效果。

1 腫瘤新生血管及其靶點

腫瘤新生血管（angiogenesis）是指源于周圍正常血管，通過出芽、成管的方式，在腫瘤微環境的誘導下形成新生的毛細血管組織，為腫瘤細胞無限增殖及遠處轉移提供必需的氧氣及營養物質，帶走代謝廢物［2］。它是維持惡性腫瘤生長的必要條件，對腫瘤的生長、侵襲和轉移起著十分關鍵的作用［3］，也是腫瘤診治的重要靶點［3］。腫瘤新生血管的結構及功能均顯著異于正常血管，腫瘤新生血管不規則、管腔擴張、管壁薄、少量細胞覆蓋、內皮不連續且常有腫瘤細胞嵌入其中，主要分布于腫瘤生長活躍的邊緣區，部分則分布于瘤體內。研究證實腫瘤區血管密度可達正常組織的50～200倍，高度血管生成的腫瘤患者一般預后較差［4］。靶向腫瘤新生血管的優點有藥物直接接觸內皮細胞，可減少血藥濃度；破壞少部分腫瘤內皮細胞使腫瘤細胞缺血壞死；不同腫瘤的血管內皮存在共性，拓寬了靶向腫瘤藥物的疾病譜，且不易產生耐藥性。理想的腫瘤新生血管診治靶點應該是位于血管腔面高度增殖的內皮細胞上，在正常的內皮細胞上低表達甚至不表達。

核素標記靶向分子探針種類繁多，近年來利用放射性核素標記具有靶向腫瘤新生血管多肽實現放射免疫顯像（radioimmunoimaging，RII）及放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）的研究報道較多，尤其多肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT），相比于傳統化療、靶向治療以及外照射放療，更是具有顯著優勢［5-7］。

核素標記小分子多肽類探針（＜50個氨基酸）具有廣泛應用前景，其優點包括合成、修飾、放射性標記及容易純化，化學方法可優化探針與靶點親和力，無毒性及免疫源性，正常組織器官清除快，腫瘤靶向表現良好；經修飾后其藥動學特點及顯像性質優于傳統抗體及其片段，是較為理想的診治手段，應用前景非常廣闊。近年來本研究團隊聚焦在核素標記小分子多肽即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（RGD）和精氨酸-精氨酸-亮氨酸肽（RRL）在靶向腫瘤新生血管顯像與治療方面的研究。

2 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽

細胞黏附分子分布于胞外基質或細胞表面，可以介導細胞與細胞、細胞與基質間的相互聯絡，包括：整合素家族、免疫球蛋白超家族、選擇素家族、鈣離子依賴的細胞黏附素家族、透明質酸黏素。整合素作為細胞黏附分子家族的重要成員之一，其結構為異二聚體跨膜糖蛋白。整合素αvβ3是24種整合素中最為重要的一員，在腫瘤新生血管內皮細胞及多種實體瘤的細胞表面高表達，而在健康人成熟的血管內皮細胞和絕大多數正常組織器官中則呈低表達、甚至不表達，它在血管生成及腫瘤轉移浸潤方面起著重要的作用［8-9］，是目前研究熱點之一。小分子多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（RGD）可以靶向結合于腫瘤細胞表面整合素αvβ3受體，從而作為體內RGD肽類物質的競爭性抑制劑，抑制腫瘤遷移和腫瘤新生血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡［10］。

近年來，各國學者對RGD肽給予高度的關注，一直為研究的熱點之一。本研究團隊以及其他學者利用放射性核素锝［99mTc］和碘［131I］標記RGD肽進行腫瘤新生血管的顯像與治療的研究，證實環狀RGD（cRGD）更為穩定、特異性及親和力亦更強，對腫瘤新生血管內皮細胞的抑制作用可增強10～200倍［11］，且放射性核素標記未對其產生不利影響［12］。Liu等［13］及Mercier等［14］用一步法實現18F標記RGD多肽，此標記方法及純化過程簡便、易行、快捷，放射性核素顯像可見腫瘤病灶放射性攝取明顯增高，提示具有較好的靶向性。最近已有報道將99mTc-3PRGD2應用于臨床非小細胞肺癌患者的淋巴結轉移診斷，與18FFDG PET/CT的對比研究中，也表現出了較高的特異性［15］。有學者對cRGD進行糖基化修飾后與不同的雙功能螯合劑進行螯合，而后進行銅［64Cu］標記，結果表明糖基化的cRGD親和力明顯高于一般環狀cRGD，且采用雙功能偶聯劑NOTA螯合效果最優［16］。有學者應用核素標記RGD肽實現影像引導下腫瘤的精準光動力治療［17］。

通過計算機模擬軟件篩選出能與整合素αvβ3受體高特異性結合的cRGD結構，改造后制備成二聚體c（RGD）2，其結構式如圖1所示，完成99mTc標記及后續相關試驗。結果表明該cRGD結構能夠較好的被99mTc標記，各項質控標準符合要求，可以與整合素αvβ3受體特異性結合。

131I標記RGD肽二聚體的藥代動力學及急性毒性研究的結果證明二硫鍵成環的c（RGD）2多肽標記方便、標記率高，具有良好的藥代動力學特點，且急性毒性試驗未見不良反應［18］。131I-c（RGD）2肽進行黑色素瘤荷瘤小鼠體內分布與顯像實驗研究，結果顯示24h腫瘤/肌肉（T/M）放射性比值為6.34，腫瘤/血液（T/B）放射性比值為1.1，腫瘤顯影清晰，有較高的放射性濃聚［19］，表明黑色素瘤及其它腫瘤［20］可以特異性攝取131I-c（RGD）2，實現腫瘤新生血管的靶向顯像，并可在腫瘤部位保持一定時間。在131I-c（RGD）2靶向治療腫瘤的研究中，證實131I-c（RGD）2能抑制荷黑色素瘤小鼠腫瘤的生長，對黑色素瘤治療具有潛在的價值［21］。

盡管RGD肽的結構修飾研究已經進展到八聚體的結構及與其它生物分子構建為多模態腫瘤新生血管分子成像配體的階段，但是RGD肽作為小分子多肽配體主要存在的問題是正常肝、腎組織的攝取較多。

大量研究表明，核素標記經過不同修飾的RGD肽能夠明確地實現腫瘤新生血管內皮細胞上αvβ3受體的靶向顯像以及治療，并且已經進入臨床研究階段，所取得結果也表明其具有廣闊的臨床應用前景。

3 精氨酸-精氨酸-亮氨酸肽

2000年Brown等［22］用大腸桿菌肽展示文庫獲得與腫瘤內皮細胞特異性表面標志物結合的多肽序列RRL（Cys-Gly-Gly-Arg-Arg-Ile-Gly-Gly-Cys）。2005年Weller等［23］將氣體微泡（microbubbles，MB）連接于RRL，制得RRL-MB，并在腫瘤新生血管靶向超聲顯像中證明了RRL-MB優先結合于腫瘤新生血管內皮細胞。2009年王榮福教授研究團隊重新設計了RRL的結構，便于放射性核素碘標記，并獲得專利［24］（圖2），該探針已入選美國分子探針數據庫。本課題組在131I、99mTc-RRL的腫瘤模型動物顯像研究中發現肝、腎滯留較少，優于RGD多肽，且RRL多肽探針對前列腺癌模型裸鼠顯像效果肯定［25-27］。2011年至2014年，本研究團隊進一步證實了131I-RRL在黑色素瘤、肝癌、肺癌等不同腫瘤模型裸鼠中均有陽性顯像效果，并在機制上進行了初步研究，考慮血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）是其可能的結合位點之一［28-30］，且首次發現RRL不僅能夠與腫瘤來源的內皮細胞結合，而且能夠與腫瘤實質細胞結合［31］。但在進一步對RRL結構改造研究中未見腫瘤攝取率明顯提高［32］。

順應臨床應用研究需求，研發正電子核素標記分子探針或放射性藥物是當前世界分子影像領域的熱門課題之一。本團隊再次對RRL結構進行了修飾和改造（圖3）。目前本團隊正在嘗試用不同正電子核素如氟［18F］、鎵［68Ga］和銅［64Cu］標記RRL，以期實現PET成像。18F標記的正電子藥物在當今分子影像中占據重要地位，具有明顯的優勢，應用最為廣泛，但18F標記技術較復雜，難度較大，我們借鑒國際最新標記研究成果［33-34］，利用雙功能耦合劑NOTA，進行一步法標記，現已取得階段性進展。68Ga由68Ge/68Ga發生器生產，不依賴加速器，制備方便，標志著加速器不再是PET的必選項，從而大大減輕成本和制藥時間。68Ga的物理半衰期為67.6 min，正電子衰變占89%，優良的物理性質使其在正電子核素標記小分子探針領域具有廣闊的應用前景。已經實現68Ga標記RRL，即將開展相關后續實驗及臨床應用研究。64Cu物理性質特殊，可發生多種衰變方式，包括β+（17.86%），β-（39%），電子俘獲（43.08%）以及其它衰變方式，且其半衰期較長（T1/2=12.7 h），可以連續數天顯像，實現動態觀察。可以利用64Cu標記的分子探針中的β+衰變可用于PET顯像，β-衰變產生的能量以及借助標記藥物本身的靶向性對腫瘤進行生物靶向放射治療［35］。64Cu核素生產工藝十分復雜，雖然在北美已經產品化投入市場，但國內尚處于起步探索階段，有幸獲得64Cu正電子核素，并進行了64Cu標記RRL的初步探索，這也將為國內今后64Cu標記小分子多肽積累寶貴經驗。64Cu標分子探針在許多方面優于131I，故值得期待和深入試驗研究驗證。

我們已經完成RRL多肽的不同核素標記、顯像、治療及相關臨床前試驗，并取得令人滿意的結果，將適時進行更加深入的研究，以盼早日進入臨床試驗階段。

4 展望

近期已有學者嘗試核素標記雙靶點分子探針，這種探針改善了其生物分布［36］，同時對于腫瘤的原發病灶及轉移病灶顯像的敏感度和特異度明顯優于單靶點分子探針［37］，部分甚至已經進入臨床試驗［38-39］。另外也有許多團隊致力于多模態分子影像探針的開發［40］，這些均為未來發展的重要方向。

建立在高度特異且親和力高的分子探針基礎之上的RII及RIT將能改變現存腫瘤診治思維模式，優化治療策略，實現腫瘤的精準醫療［41］。

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（2016-09-27收稿）

（2016-11-13修回）

（編輯：周曉穎 校對：鄭莉）

Progress on radionuclide-labeled small peptides in targeting tumor angiogenesis

Xiaoxi PANG,Yan HUO,Rongfu WANG

Department of Nuclear Medicine,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China

This work was supported by the National Major Scientific Instruments and Equipment Development Projects(No.2011YQ03011409) and Five-year National Support Project Funds(No.2014BAA03B03)

Rongfu WANG;E-mail:rongfu_wang@163.com

Early diagnosis and precision medicine generally show significant differences in the prognosis of patients with carcinoma. Angiogenesis not only plays a key role in tumor pathophysiology but also acts as an important drug target.Peptides with specific sequences can target specific molecules on the endothelial cellular membrane during tumor angiogenesis.Radionuclide-labeled molecular probes exhibit many advantages in oncotherapy.This article focuses on the progress of radionuclide-labeled RGD and RRL in radioimmunoimaging and radioimmunotherapy targeting tumor angiogenesis.

tumor angiogenesis,RGD peptide,RRL,αvβ3

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.02.124

北京大學第一醫院核醫學科（北京市100034）

*本文課題受：國家重大科學儀器設備開發專項（編號：2011YQ03011409）和十二·五國家支撐項目基金（編號：2014BAA03B03）資助

王榮福rongfu_wang@163.com

龐小溪 專業方向為分子核醫學。

E-mail：frankpang@foxmail.com